《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Divergent roles of circMPP6 and its parental gene MPP6 in non-small cell lung cancer
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本文系统揭示了circMPP6与其母基因MPP6在非小细胞肺癌（NSCLC）中的功能分化：MPP6通过上调SLC7A11促进肿瘤增殖与谷胱甘肽（GSH）合成，而circMPP6通过拮抗MPP6/SLC7A11轴抑制糖酵解代谢与氧化还原平衡，为circRNA-母基因调控网络提供了新的病理机制视角。
背景
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其进展与蛋白编码基因（如EGFR、ALK突变）和环状RNA（circRNA）的调控密切相关。本研究聚焦于源自MPP6基因的circMPP6（hsa_circ_0001686），通过对比circMPP6与线性MPP6转录本的功能，揭示二者在NSCLC中的相互作用机制。
材料与方法
在A549细胞中通过RNase R耐受实验和Sanger测序验证circMPP6的环状结构，并分析10对NSCLC患者癌与癌旁组织中circMPP6与MPP6的表达相关性。通过过表达circMPP6、MPP6及敲低SLC7A11进行RNA测序，结合富集分析、染色体水平差异基因定位、CCK-8增殖实验、裸鼠移植瘤模型、乳酸/谷胱甘肽检测、Western blot及公共数据库（TCGA/GEO）预后分析，系统评估其生物学效应。
结果
- 1.
表达特征：MPP6在肿瘤组织中呈上升趋势，而circMPP6无显著变化；在癌旁组织中二者表达正相关，但在肿瘤中相关性消失。
- 2.
转录组调控：circMPP6过表达产生765个差异表达基因（DEGs），MPP6过表达产生334个DEGs，二者共同富集于缺氧相关通路。67个基因被circMPP6上调却被MPP6下调，且同样关联缺氧信号。
- 3.
染色体分布：circMPP6相关DEGs集中于19号染色体，MPP6相关DEGs富集于17号染色体。
- 4.
功能验证：MPP6促进细胞增殖，而circMPP6单独无影响，但可拮抗MPP6的促增殖作用（体外及体内实验一致）。circMPP6降低乳酸与谷胱甘肽水平，MPP6则提升谷胱甘肽；机制上，circMPP6下调SLC7A11蛋白，MPP6上调该蛋白。
- 5.
预后模型：基于circMPP6调控基因构建的预后模型在GSE72094中显示高风险组预后不良，MPP6高表达与LUAD患者生存率下降显著相关。
讨论
circMPP6通过抑制SLC7A11介导的谷胱甘肽合成，抵消MPP6的促癌作用，体现了circRNA与母基因的功能拮抗。生物信息学预测提示hsa-miR-188-3p和hsa-miR-1305可能介导circMPP6对SLC7A11的调控，但需进一步实验验证。研究局限性包括细胞模型单一及临床样本量较小，未来需拓展多细胞系验证及机制深挖。
结论
circMPP6与MPP6在NSCLC中呈现功能分化：MPP6驱动肿瘤生长，而circMPP6通过代谢重编程发挥抑癌作用，为靶向circRNA-母基因轴的治疗策略提供新思路。
