异黄酮通过肠道菌群-血清素轴抑制铁死亡缓解帕金森病的机制研究

《Frontiers in Immunology》：An isoflavone-enriched diet alleviates Parkinson’s disease in mice by inhibiting ferroptosis through gut microbiota-mediated serotonin production

本研究揭示了富含异黄酮的饮食通过调节肠道菌群（促进乳酸杆菌增殖）增加血清和脑内5-羟色胺（5-HT）水平，进而激活5-HT1A受体（5-HTR1A）-PI3K-AKT信号通路，抑制铁死亡（ferroptosis），最终改善MPTP诱导的帕金森病（PD）小鼠模型运动障碍和多巴胺能神经元丢失。该发现为膳食干预PD提供了新靶点。

　　

异黄酮饮食通过肠道菌群依赖性方式缓解MPTP诱导的小鼠帕金森病模型

为探究异黄酮在MPTP诱导的帕金森病（PD）中的作用，小鼠在MPTP处理前被分配至富含异黄酮饮食（ISO）或无异黄酮饮食（ISO-free）组四周。结果显示，ISO治疗显著改善了MPTP引起的运动缺陷，包括后肢伸展评分降低、步长增加、旋转棒测试中跌落潜伏期延长、穿越窄梁和时间下降时间缩短。免疫组化染色进一步证实，ISO饮食逆转了MPTP导致的纹状体（STR）和黑质（SN）中酪氨酸羟化酶阳性（TH⁺）纤维和神经元的丢失。通过抗生素耗竭肠道菌群及粪便微生物移植（FMT）实验，证实ISO的保护作用依赖于肠道菌群。

异黄酮通过增加乳酸杆菌缓解帕金森病

通过微生物组学分析发现，ISO处理显著调节了MPTP改变的小鼠肠道菌群组成。在门水平上，MPTP增加了假单胞菌门（Pseudomonadota）丰度并降低了杆菌门（Bacillota）丰度，而ISO处理逆转了这一变化。在属水平上，MPTP降低了乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度，而ISO干预可恢复其水平。线性判别分析效应大小（LEfSe）分析确认，ISO及其FMT均能逆转MPTP引起的乳酸杆菌减少，尤其在物种水平上，乳酸杆菌肠亚种（Lactobacillus intestinalis）丰度在ISO干预下得到恢复。直接补充L. intestinalis可模拟ISO的保护作用，改善运动功能并减少TH⁺神经元丢失。

乳酸杆菌通过促进5-HT产生缓解帕金森病

非靶向代谢组学显示，MPTP处理显著改变血清代谢谱，而ISO干预可逆转这一变化，其中5-羟色胺（5-HT）差异最显著。ISO和其FMT均能逆转MPTP引起的血清和纹状体中5-HT水平降低。同样，L. intestinalis处理也恢复了两者的5-HT浓度。为进一步验证5-HT的功能性作用，补充5-HT前体5-羟色氨酸（5-HTP）可提高脑内5-HT水平，并缓解MPTP诱导的运动障碍和TH⁺神经元丢失。

5-HT通过抑制铁死亡缓解帕金森病

铁死亡是PD发病机制中的重要环节。MPTP处理上调了铁死亡相关标志物PTGS2的mRNA和蛋白水平，并下调了GPX4表达，而ISO、L. intestinalis和5-HTP干预均逆转这些变化。同时，MPTP增加了纹状体内Fe²⁺和丙二醛（MDA）水平，降低了谷胱甘肽（GSH）含量，上述干预措施均能恢复这些指标。体外实验中，5-HT处理减轻了MPP⁺诱导的细胞毒性，并逆转了PTGS2和GPX4的异常表达及脂质过氧化。与铁死亡抑制剂Fer-1联用未见叠加效应，表明5-HT通过抑制铁死亡发挥保护作用。

5-HT通过调节PI3K-AKT通路抑制铁死亡

PI3K-AKT信号通路是调控铁死亡和PD pathogenesis的关键通路。MPTP降低了PI3K和磷酸化AKT（p-AKT）水平，而ISO、5-HTP和L. intestinalis干预均恢复其表达。使用PI3K抑制剂PKI-402或AKT抑制剂A-443654可阻断5-HT对GPX4和PTGS2的调节作用，并消除其细胞保护效应及对抗氧化指标（MDA、GSH）的改善作用，证实5-HT通过激活PI3K-AKT通路抑制铁死亡。

5-HT通过激活5-HT_1A受体-PI3K-AKT通路抑制铁死亡

5-HT_1A受体（5-HTR1A）在纹状体神经元中高表达，并可激活下游PI3K-AKT通路。MPTP降低了5-HTR1A表达，而L. intestinalis和5-HTP干预可恢复其水平。使用5-HTR1A拮抗剂WAY-100635可阻断5-HT对PI3K-AKT的激活，并逆转其抗铁死亡和神经保护作用。体内实验进一步证实，抑制5-HTR1A削弱了5-HTP对MPTP诱导的运动功能障碍和TH⁺神经元丢失的保护作用。

讨论与结论

本研究证实异黄酮饮食通过促进肠道乳酸杆菌（尤其是L. intestinalis）增殖，增加脑内5-HT水平，进而激活5-HTR1A-PI3K-AKT通路，抑制铁死亡，最终缓解MPTP诱导的PD。该发现不仅阐明了肠道菌群-肠-脑轴在PD发病中的新机制，也为膳食异黄酮干预PD提供了理论依据。