《Frontiers in Oncology》：Impact of total gastrectomy plus perioperative PD-1 inhibitors on survival in locally advanced gastric cancer
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本综述重点探讨了全胃切除术联合围术期PD-1抑制剂（信迪利单抗）及XELOX方案治疗局部进展期胃癌（LAGC）的疗效与安全性。研究显示，该联合方案可显著提高R0切除率、病理完全缓解率（pCR）及主要病理缓解率（MPR），并改善患者3年总生存期（OS）与无病生存期（DFS），且未显著增加≥3级治疗相关不良事件，为LAGC的围术期治疗提供了新策略。
引言
胃癌是我国发病率位居第五的恶性肿瘤。尽管内镜技术的普及提高了早期胃癌的诊断率，但多数患者确诊时已处于局部进展期。局部进展期胃癌的标准治疗是以手术为核心、辅以围术期系统化疗的综合治疗模式。全胃切除术是常用术式，直接影响患者长期预后。围术期化疗虽能改善生存，但患者长期总生存率仍不理想，中位OS约为40%，术后复发和转移是治疗失败的主要原因，亟需更有效的治疗策略。
近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1）在多种实体瘤治疗中取得重大进展。研究显示，新辅助PD-1抑制剂单药治疗可切除胃癌的病理完全缓解率达9.1%。新辅助治疗具有缩小原发灶、清除微转移灶等优势。多项研究初步报道了围术期免疫联合化疗在可切除胃癌中的良好前景，但结果尚不成熟，且针对“全胃切除术”患者的生存数据较为匮乏。此外，全胃切除术患者常面临营养障碍、体重下降等更显著问题，围术期管理复杂性远高于远端胃切除术患者。基于此，本研究假设在围术期XELOX方案基础上加用信迪利单抗可改善全胃切除术LAGC患者的病理反应和生存率，旨在通过回顾性分析评估该联合方案对生存结局的影响。
材料与方法
研究纳入了2021年1月至2022年11月期间我院胃肠外科收治的200例LAGC患者，随机分为对照组（n=100）和实验组（n=100）。纳入标准包括：经胃镜活检病理证实为胃腺癌；经腹部增强CT、超声内镜等检查评估为cT3-4aN+M0期；ECOG评分0-1分；肝肾功能、血常规、凝血功能基本正常。排除标准包括：术前检查发现远处转移（M1）；既往接受过胃癌相关放化疗、免疫或靶向治疗；有其他实体瘤病史（已治愈的皮肤基底细胞癌或宫颈癌除外）；伴有严重自身免疫性疾病、活动性感染或器官功能衰竭；对研究药物（信迪利单抗、奥沙利铂、卡培他滨）过敏。本研究经荆州市第一人民医院伦理委员会批准。
PD-1抑制剂选择信迪利单抗，因其在既往临床试验和真实世界研究中对中国胃癌患者显示出良好疗效和安全性，且已纳入国家医保目录，可及性强。两组患者均接受全胃切除术+D2淋巴结清扫术，由同一组经验丰富的外科医生完成开腹手术。
对照组接受围术期XELOX化疗方案（奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天；卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日2次，第1-14天），术前2周期、术后4周期，每周期3周。实验组在XELOX方案基础上联合信迪利单抗200 mg，静脉滴注，每3周一次，术前2周期、术后4周期，共6周期。
观察指标包括主要终点（3年无病生存率和3年总生存率）和次要终点（R0切除率、病理完全缓解率、主要病理缓解率及治疗相关不良事件）。手术相关指标记录手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、术后住院时间和R0切除率。病理指标评估病理完全缓解（定义为原发灶和区域淋巴结无存活肿瘤细胞）、主要病理缓解（存活肿瘤细胞占比≤10%）和肿瘤消退分级（TRG 0级：无残留肿瘤；TRG 1级：少量存活癌细胞；TRG 2级：明显肿瘤消退但仍有较多癌细胞；TRG 3级：无明显消退）。治疗相关不良事件按CTCAE 5.0标准分级记录，特别关注免疫相关不良事件（如皮疹、甲状腺功能异常、免疫性肺炎等）和化疗相关血液学及非血液学毒性。
数据分析采用SPSS 21.0软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验；多因素logistic回归分析3年内死亡的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
两组患者基线资料无显著差异（P>0.05），具有可比性。手术相关指标中，两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目和术后住院时间无显著差异（P>0.05），但实验组R0切除率显著高于对照组（97%:90%，P=0.045）。病理相关指标显示，实验组病理完全缓解率和主要病理缓解率分别为25%和35%，显著高于对照组的10%和20%（P<0.05）；实验组TRG 0-1级比例达49%，显著高于对照组的32%（P<0.05）。
Sankey图直观展示了患者从治疗分组、病理反应到3年生存状态的流向，证实实验组更多患者通过良好病理反应实现3年生存。生存分析显示，实验组1年、2年、3年总生存率分别为90%、65%、48%，显著高于对照组的75%、50%、30%（P<0.05）；实验组中位总生存期为34.7个月，显著长于对照组的23.6个月（P<0.05）。实验组1年、2年、3年无病生存率分别为85%、58%、40%，显著高于对照组的68%、42%、25%（P<0.05）；实验组中位无病生存期为30.4个月，显著长于对照组的21.3个月（P<0.05）。
安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率无显著差异（56.0%:51.0%，P>0.05）。实验组免疫相关不良事件主要表现为甲状腺功能减退（20例）、皮疹（13例）和腹泻（7例），多为1-2级，经停药、糖皮质激素和对症支持治疗后有效控制，无治疗相关死亡。
多因素logistic回归分析显示，R0切除率、病理完全缓解率、主要病理缓解率和TRG 0-1级是患者3年内死亡的独立保护因素（P<0.05）。
讨论
本研究表明，在全胃切除术LAGC患者中，围术期信迪利单抗联合XELOX方案可显著提高R0切除率、病理反应率和生存结局，且未显著增加严重治疗相关毒性。这一结果与KEYNOTE-585、CheckMate 649、RATIONALE-305等大型III期研究结果一致，支持免疫联合化疗在胃癌围术期治疗中的价值。信迪利单抗通过阻断PD-1/PD-L1轴恢复T细胞抗肿瘤活性，可能增强术前肿瘤消退和术后微转移清除，从而改善长期生存。免疫相关不良事件以轻度为主，易于管理。
研究局限性包括回顾性设计可能存在的选择偏倚、样本量未经过预先效能计算、未进行多变量回归校正或多重比较校正，且未纳入循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测微小残留病灶。未来需开展前瞻性随机对照试验，结合生物标志物（如PD-L1、MSI、TMB）和ctDNA监测，优化个体化治疗策略。
结论
全胃切除术联合围术期信迪利单抗及XELOX方案可显著改善LAGC患者的R0切除率、病理反应率和生存结局，安全性可控，为特定高危人群的临床治疗提供了有力证据，并为围术期治疗策略的优化指明了方向。
