《Frontiers in Neuroscience》：Metabolic interactions in the brain: the crucial roles of neurons, astrocytes, and microglia in health and disease
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本综述深入剖析了神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞在大脑能量代谢中的核心作用与动态互作。文章系统阐述了神经元偏好氧化磷酸化、星形胶质细胞倾向糖酵解并产生乳酸（lactate）和谷胱甘肽（GSH）以支持神经元功能，以及小胶质细胞的代谢可塑性。重点探讨了星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）、谷胱甘肽（GSH）循环等代谢偶联机制在维持神经元稳态、突触功能及抗氧化应激中的关键作用，并揭示了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等神经退行性疾病中能量代谢紊乱的病理机制。最后，综述展望了靶向这些代谢通路（如单羧酸转运蛋白MCTs、AMPK/mTOR信号通路）的治疗潜力及单细胞多组学等前沿技术在脑代谢研究中的应用前景。
引言
大脑作为信息处理的核心，尽管仅占体重的2%，却消耗了全身20%的氧气和葡萄糖。这种巨大的能量需求支撑着意识、学习、记忆等高级功能，以及动作电位、离子梯度维持、神经递质循环等一系列高耗能生理过程。葡萄糖是成年大脑的主要能量底物，其代谢途径复杂多样，包括糖酵解、三羧酸（TCA）循环、氧化磷酸化及磷酸戊糖途径等，并参与氨基酸、神经递质等重要物质的合成。大脑由神经元和胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）组成，它们虽代谢特征各异，却协同工作，其中神经元与星形胶质细胞之间通过乳酸穿梭和谷胱甘肽循环等机制紧密偶联。
神经元的能量代谢
神经元因其持续产生动作电位、突触电位和神经递质而维持高能量水平。与胶质细胞相比，神经元虽具备完整的糖酵解酶系，但其6-磷酸果糖-2-激酶（PFKFB3）表达极低且易被泛素-蛋白酶体途径快速降解，导致糖酵解效率相对受限。当葡萄糖和乳酸同时存在时，神经元优先通过单羧酸转运蛋白2（MCT2）摄取星形胶质细胞释放的乳酸，并利用其进行氧化磷酸化供能，乳酸可贡献高达75%的神经元氧化代谢。此外，神经元依赖磷酸戊糖途径产生NADPH，以维持还原型谷胱甘肽（GSH）水平，对抗氧化应激。
研究表明，神经元在特定条件下（如急性癫痫发作或感觉刺激下）也能增强葡萄糖摄取和糖酵解。然而，强制过度激活糖酵解（如过表达Pfkfb3）会抑制磷酸戊糖途径，减少GSH生成，导致神经元更易发生氧化应激和凋亡。这种代谢特性使得神经元在线粒体功能障碍时尤为脆弱。
当前研究利用单细胞转录组学、代谢组学和活细胞成像等技术，深入揭示神经元在生理病理条件下动态调控糖酵解与氧化磷酸化平衡的精细机制。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的早期，神经元存在代谢重编程，如PDK4介导的丙酮酸脱氢酶抑制和PKM2/PKM1亚型转换，导致葡萄糖更多转向糖酵解产生乳酸，而非完全氧化，造成细胞能量赤字和氧化应激。理解这些过程为通过恢复神经元代谢平衡来干预疾病进展提供了新的治疗靶点。
星形胶质细胞的能量代谢
星形胶质细胞虽能量需求低于神经元，却是大脑主要的糖原储存库。其糖酵解能力显著高于氧化磷酸化，这得益于高表达的Pfkfb3持续产生果糖-2,6-二磷酸（Fru-2,6-P2）激活磷酸果糖激酶-1（PFK），以及相对较低的丙酮酸脱氢酶表达限制丙酮酸进入TCA循环。星形胶质细胞通过三种主要途径支持神经元能量代谢：提供糖原储备、调节离子稳态以影响谷氨酸代谢、以及将葡萄糖转化为乳酸输送至神经元。
星形胶质细胞能动态响应神经元活动信号（如谷氨酸摄取引起的钙信号），调节糖原分解、葡萄糖摄取和乳酸产生。在神经退行性疾病中，星形胶质细胞可能发生代谢重编程，例如LDHA表达下调会损害乳酸穿梭功能，同时谷氨酸转运体（如GLT-1/GLAST）功能下降导致谷氨酸清除障碍，引发兴奋性毒性，加剧神经元损伤。
靶向星形胶质细胞代谢已成为潜在治疗策略。例如，增强糖原储存、促进乳酸产生（通过激活糖原磷酸化酶和MCTs）或调节关键代谢通路（如AMPK信号通路），有望在脑缺血或高频放电等应激状态下为神经元提供稳定能量支持，发挥神经保护作用。
星形胶质细胞与神经元能量代谢的关系
星形胶质细胞与神经元之间存在深刻的代谢协同作用。神经元激活伴随星形胶质细胞葡萄糖摄取增加3-5倍。突触释放的谷氨酸被星形胶质细胞通过Na+依赖性转运体（GLT-1/GLAST）摄取，激活Na+/K+-ATPase，驱动GLUT1/3介导的葡萄糖摄入，进而通过糖酵解和LDHA产生乳酸。乳酸随后通过星形胶质细胞上的MCT1/MCT4释放，并被神经元通过MCT2摄取，在神经元内经乳酸脱氢酶1（LDH1）转化为丙酮酸，进入TCA循环和氧化磷酸化产生大量ATP。
除了作为能量底物，乳酸还具有信号功能。它可通过调节ATP敏感性钾（K-ATP）通道或大电导钙激活钾（BK）通道影响神经元兴奋性。近年研究发现，乳酸还可作为表观遗传调节剂，诱导组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la），影响基因转录，参与突触可塑性和长时程记忆形成。
关于星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）假说存在学术争议。支持证据包括乳酸在体外能维持突触功能、相关转运体和酶的细胞定位、以及体内微传感器检测到激活期间组织实质中乳酸消耗与氧利用耦合。反对观点则主要基于神经影像学（如BOLD-fMRI）发现脑激活时局部葡萄糖利用（CMRglc）的增加幅度大于氧消耗（CMRO2）的增加，认为增加的葡萄糖主要通过“有氧糖酵解”（非氧化葡萄糖消耗）在激活组织内自身代谢，产生的乳酸多被释放而非穿梭至神经元。这一争议的关键点在于CMRO2测量方法的解读。批评者认为，BOLD-fMRI等基于血管脱氧血红蛋白变化推断氧消耗的方法，可能未能充分捕捉脑实质内（尤其是髓鞘等高脂质结构作为重要氧储库）预先储存的氧的即时消耗。近期研究提示，髓鞘等高氧容量结构可能作为氧库，在代谢需求增加时临时供氧，这使得观察到的血流动力学解偶联可能部分反映了局部氧库的利用，而非真正的氧化代谢缺乏。解决这一争议需要能直接、区室特异性测量实质内代谢流和氧动态的先进技术。
谷胱甘肽（GSH）循环是另一重要的代谢偶联。星形胶质细胞高效合成GSH并释放到细胞外，经γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）水解为Cys-Gly，神经元摄取后通过氨基肽酶-N分解为半胱氨酸（Cys）和甘氨酸（Gly），进而利用Cys合成自身的GSH，以对抗氧化应激。在AD、PD和ALS等神经退行性疾病中，脑内GSH水平显著降低，这与氧化应激加剧和神经元易损性增加密切相关。提升GSH水平的策略（如补充N-乙酰半胱氨酸NAC）以及通过激活Nrf2信号通路增强内源性抗氧化防御，是潜在的治疗方向。
星形胶质细胞在神经元能量代谢中的作用
星形胶质细胞通过释放ATP等胶递质调节突触活动，例如ATP分解为腺苷后通过A1受体（A1R）抑制神经元兴奋性和谷氨酸释放。在能量稳态调节中，下丘脑特定核团感应血糖变化，星形胶质细胞产生的乳酸通过MCT2进入神经元，经LDHB转化为丙酮酸，降低ATP/ADP比率，抑制Kir6.1/SUR1型K+-ATP通道，从而增加神经元放电频率，调节能量平衡和葡萄糖代谢。同样，乳酸对orexin神经元兴奋性的调节也依赖于K+-ATP通道，影响觉醒和能量稳态。
在学习记忆过程中，海马内星形胶质细胞糖原分解产生的乳酸显著增加。抑制星形胶质细胞MCT4/MCT1或神经元MCT2表达会导致遗忘和长时程增强（LTP）受损，而补充L-乳酸可恢复MCT4/MCT1抑制引起的功能缺陷，但无法挽救MCT2抑制的效应，证明乳酸从星形胶质细胞到神经元的转运对于LTP和长时记忆形成至关重要。
星形胶质细胞糖原的合成与分解受去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽（VIP）等多种神经递质和局部葡萄糖浓度调节，并在睡眠-觉醒周期、应对失血或高强度刺激维持神经活动、以及支持谷氨酸等神经递质合成中发挥关键作用。
小胶质细胞的核心特征、分布和表型可塑性
小胶质细胞占脑细胞的10-15%，是大脑的常驻免疫细胞，在先天免疫和神经可塑性中起核心作用。其密度存在脑区差异，皮层、纹状体、海马等区域较高。静息态小胶质细胞通过CSF1R信号维持分支状形态，激活后则通过CX3CR1介导的趋化作用变为阿米巴状，上调TREM2依赖性吞噬受体，P2X7R激活触发促炎因子（如IL-1β, TNF-α）或抗炎因子（如IL-10, TGF-β）的动态分泌。这种表型可塑性在神经退行性病变中表现为双相调节：早期对Aβ斑块的保护性吞噬 versus 晚期促炎加剧，受局部ATP浓度、神经元分泌的IL-34等微环境信号调控。
小胶质细胞的能量代谢及其对神经元的影响
葡萄糖是小胶质细胞存活和功能的主要能量来源，其表达多种葡萄糖转运体（GLUT1, 3, 4, 5等），其中GLUT1表达最高，尤其在炎症条件下关键。除葡萄糖外，小胶质细胞也利用谷氨酸胺（通过高表达转运体SLC1A5和SLC38A1）。
小胶质细胞的能量代谢随激活状态变化。静息态小胶质细胞依赖葡萄糖的氧化磷酸化。受刺激后，则转向糖酵解。虽然糖酵解ATP产量较低，但产乳酸更快，支持增殖、迁移和分泌等耗能过程。AMPK作为AMP/ADP传感器，抑制mTOR磷酸化，进而抑制糖酵解主控转录因子缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达。抑制mTOR通路可显著减轻小胶质细胞的炎症反应，表明mTOR-HIF-1通路等细胞代谢途径能影响小胶质细胞的功能表型。
在生理状态下，小胶质细胞通过持续监测微环境，与神经元相互作用，调节神经元活性、突触形成与存活以及突触前回路重塑。神经元活动 actively 调节小胶质细胞功能（如突触修剪），影响作为突触可塑性基础的LTP和LTD。小胶质细胞还通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）促进树突棘形成。研究表明，在AD患者脑中 replant 小胶质细胞可恢复突触密度和神经突触可塑性，缓解学习记忆损伤。
小胶质细胞还能感应过度神经元活动并加以抑制。神经元释放的ATP被小胶质细胞分解为腺苷，后者通过腺苷受体抑制活跃神经元，防止过度激活，这是一种重要的负反馈机制。
在脑损伤、感染或神经炎症时，小胶质细胞被激活，迁移至炎症部位，分泌细胞因子、趋化因子和活性氧等，影响突触可塑性，导致学习记忆功能障碍，这与衰老、AD、创伤性脑损伤、艾滋病相关神经认知障碍及自闭症、抑郁、创伤后应激障碍等精神疾病相关。异常的小胶质细胞激活及随之而来的神经炎症是正常衰老和多种疾病相关认知缺陷的关键机制。
新兴技术与计算方法在脑代谢研究中的应用
脑细胞代谢研究正经历技术革命。单细胞转录组学和代谢组学能在前所未有的分辨率下探索代谢异质性。空间代谢组学（如MALDI-MSI, DESI-MSI）和质谱流式细胞术（CyTOF）允许在组织原位映射代谢物和蛋白表达。活细胞和体内成像技术，如双光子显微镜、荧光寿命成像（FLIM）以及基因编码的生物传感器（如用于NAD(P)H的Peredox，用于乳酸的Laconic），使得实时可视化细胞类型特异性的代谢交换（如乳酸穿梭动力学）成为可能。代谢通量分析（如使用13C标记底物）可定量追踪代谢路径。计算模型和系统生物学有助于整合多组学数据，模拟全细胞代谢网络。人脑类器官为在更接近人体的模型中研究代谢相互作用提供了平台。这些技术的整合将推动从描述性观察到预测性、机制性模型的转变，加速神经系统疾病新疗法的发现。
展望
未来脑能量代谢研究将聚焦于解析代谢异质性、揭示代谢重编程在疾病中的机制、开发靶向代谢的干预策略，并深入探索神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞三者之间复杂的代谢互作（“代谢三重奏”模型）。同时，考虑全身代谢状态（如饮食、运动、肠道菌群）通过肠-脑轴对脑代谢的影响，以及个体差异（遗传、性别、代谢特征）在个性化医疗中的应用，将是重要方向。解决星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭等长期争议，需要整合多种互补技术，直接量化特定细胞区室内的代谢流和细胞间相互作用。通过多学科方法探索维持神经胶质功能的调控网络，并开发靶向代谢干预措施，将在预防和治疗神经退行性疾病、改善全生命周期脑健康和认知功能方面取得重大进展。
