《Frontiers in Physiology》：Association between ALDH2 rs671 polymorphism and susceptibility to non-valvular atrial fibrillation in a Chinese population: a large-scale case–control study
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本研究通过大规模病例对照分析（403例NVAF患者与14,326例对照），首次在中国人群中系统验证线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）rs671多态性（G→A, Glu504Lys）与非瓣膜性房颤（NVAF）的显著关联。结果显示A等位基因携带者（GA/AA基因型）NVAF风险显著升高（OR=1.472, 95%CI:1.266-1.711），且经多因素校正后仍保持独立性（GA型OR=1.681, AA型OR=1.558）。敏感性分析证实该关联在不同匹配比例下均稳健，提示ALDH2功能缺失可能通过氧化应激通路促进心房电重构，为东亚人群房颤遗传风险评估提供新依据。
引言
房颤（AF）是全球最常见的心律失常，其发病率和患病率呈持续上升趋势，预计到2025年亚洲房颤患者将达7200万，相关脑卒中事件约300万例，给医疗卫生系统带来沉重负担。非瓣膜性房颤（NVAF）的发病机制尚未完全阐明，除高龄、男性、高血压、糖尿病等传统危险因素外，氧化应激被证实是心房重构和心律失常的关键驱动因素。线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）作为活性醛类解毒的核心酶，其rs671单核苷酸多态性（G→A, Glu504Lys）可导致酶活性显著降低，该变异在东亚人群中携带率较高。本研究旨在探讨ALDH2 rs671多态性与中国人群NVAF易感性的关联。
材料与方法
研究人群
本研究回顾性纳入2016年5月至2020年12月梅州市人民医院收治的403例NVAF患者及14,326例≥30岁住院对照者，总体本比例约为1:35.5。排除标准包括瓣膜性心脏病、先天性心脏病、继发性房颤（如甲亢、急性心梗所致）、基线数据不全或DNA样本质量不佳者。为控制混杂偏倚，研究构建了系列倾向评分匹配（PSM）队列（匹配比例从1:15至1:2），匹配变量涵盖年龄、性别、高血压、糖尿病和冠心病。
ALDH2基因分型
采集受试者入院24小时内外周血样本，提取DNA后通过PCR扩增及双向Sanger测序进行ALDH2 rs671基因分型。质控措施包括随机重复检测（一致性>99%）、阴性/阳性对照及哈迪-温伯格平衡检验。
统计分析
采用加性遗传模型（GG=0, GA=1, AA=2）分析基因型与NVAF的关联。通过多因素logistic回归计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），并逐步调整年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和卒中史等协变量。敏感性分析包括不同匹配比例下模型的一致性验证。
结果
基因型分布与等位基因频率
NVAF组A等位基因频率显著高于对照组（32.0% vs. 24.2%, P<0.001），携带A等位基因个体NVAF风险增加47.2%（OR=1.472, 95%CI:1.266-1.711）。隐性模型（GG vs. GA+AA）及纯合模型（GG vs. AA）均显示A等位基因携带者风险显著升高（OR=1.692, P<0.001; OR=1.863, P=0.001）。
多因素回归分析
校正传统危险因素后，GA基因型（OR=1.681, 95%CI:1.360-2.078, P<0.001）和AA基因型（OR=1.558, 95%CI:1.058-2.296, P=0.025）均为NVAF的独立危险因素。其他独立风险因素包括男性、高龄、高血压、糖尿病、冠心病和COPD。
敏感性分析
在不同匹配比例（1:15至1:2）的PSM队列中，GA基因型风险估计值稳定（OR范围1.600-1.659），AA基因型OR值介于1.519-1.542，关联方向一致且显著，证实结果稳健性。
讨论
ALDH2与氧化应激在心房重构中的作用
线粒体氧化应激可通过离子通道重构、线粒体功能障碍等途径诱导心房电结构重构。ALDH2功能缺失导致4-羟基壬烯醛（4-HNE）等毒性醛类积累，加剧氧化损伤，从而促进房颤发生。既往研究显示房颤患者心房组织活性氧（ROS）水平升高，体外实验证实ALDH2缺陷可诱发心肌细胞功能异常。
rs671变异的种族特异性风险
rs671突变使ALDH2酶活性降低80-90%（GA型）或完全丧失（AA型），中国人群GA/AA基因型携带率约38.77%，远高于欧美人群。本研究等位基因频率与日韩数据吻合，支持东亚人群遗传背景的相似性。
临床意义与局限性
ALDH2基因分型或可纳入NVAF风险分层模型，助力高危人群早期筛查及抗氧化靶向干预。本研究为单中心回顾性设计，缺乏饮酒量等环境暴露数据，未来需多中心前瞻性研究验证基因-环境交互作用。
结论
ALDH2 rs671 A等位基因是中国人群NVAF的独立遗传危险因素，其机制可能与醛类代谢障碍及氧化应激相关。该发现为东亚人群房颤精准防治提供新视角。
