B7H3通过调控HIF-1α核表达促进胃癌恶性进展的机制与临床意义研究

《Frontiers in Oncology》：Association of B7H3 with HIF-1α nuclear expression indicates poor prognosis and therapeutic potential in gastric cancer

本研究发现B7H3与HIF-1α核表达在胃癌中呈正相关，且联合检测可预测患者不良预后。通过细胞实验证实B7H3可上调HIF-1α蛋白表达并促进其核转位，为B7H3/HIF-1α双靶点治疗策略提供了理论依据，对改善胃癌免疫治疗耐药具有重要意义。

　　

引言

胃癌是全球癌症相关死亡的第五大常见原因，由于早期缺乏典型临床症状，多数患者确诊时已属晚期。尽管免疫检查点阻断疗法在胃癌治疗中取得进展，但PD-1单药疗效有限，亟需开发新的生物标志物和治疗靶点。B7H3（B7 homolog 3）作为B7-CD28家族的重要免疫检查点分子，在胃癌中过度表达且与不良预后相关。肿瘤微环境中的缺氧状态可激活低氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路，二者在肿瘤进展中均发挥关键作用，但其在胃癌中的相互作用机制尚未明确。

材料与方法

研究整合生物信息学分析与临床样本验证。从GEPIA和TCGA-STAD数据库获取407例样本的mRNA表达数据，采用免疫组化检测268例胃癌组织芯片中B7H3和HIF-1α蛋白表达。通过多色荧光免疫组化、蛋白质印迹、核质分离等技术，在钴氯化物诱导的缺氧胃癌细胞模型中验证B7H3对HIF-1α的调控作用。

结果

生物信息学分析显示，胃癌组织中B7H3和HIF-1α mRNA表达显著上调且呈正相关（r=0.45, P=1.2×10^-21）。临床样本检测发现B7H3高表达与HIF-1α核表达呈中度正相关（r_S=0.141, P=0.021），且HIF-1α核表达是胃癌患者的独立预后风险因素（P<0.001）。细胞实验证实B7H3过表达可显著促进HIF-1α蛋白表达及核转位，而敲低B7H3则抑制该过程。生存分析显示B7H3高表达合并HIF-1α核表达患者总生存期最短（P=0.007）。

讨论

本研究首次揭示B7H3通过调控HIF-1α核转位参与胃癌恶性进展的新机制。B7H3可能通过调节IL-6、FASN等肿瘤微环境因子影响HIF-1α核转位，但具体分子机制仍需深入探索。联合靶向B7H3与HIF-1α有望逆转肿瘤免疫抑制微环境，为克服胃癌免疫治疗耐药提供新策略。