《Frontiers in Nutrition》：Nutrigenomic influence of a curcumin-supplemented high glycemic diet on hippocampal microvasculature in male C57BL/6J mice
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本综述系统阐述了姜黄素在高糖饮食背景下对海马微血管的多维度保护机制。研究通过转录组学分析发现，姜黄素通过调控1887个差异表达基因（包括mRNA、miRNA、lncRNA、snoRNA），逆转高糖饮食诱导的神经退行性疾病相关通路（如阿尔茨海默病、帕金森病）异常，并抑制线粒体氧化磷酸化过度活化。关键转录因子（如CREB1、TFAP2A）与姜黄素代谢物的分子对接提示直接相互作用可能驱动基因表达调控。此外，姜黄素通过调节miRNA（如let-7家族）和lncRNA网络，影响血脑屏障（BBB）完整性、血管生成及神经炎症相关通路，凸显其通过多组学协同作用缓解代谢应激下脑微血管损伤的潜力。
引言
脑微血管功能障碍是认知衰退和痴呆进展的关键因素，而高糖饮食（HGD）可通过诱导神经炎症、线粒体氧化应激等机制损害海马微血管功能。姜黄素作为姜黄中的主要多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎及神经保护活性。本研究旨在探究姜黄素在高糖饮食背景下对小鼠海马微血管的多基因组调控作用。
材料与方法
雄性C57BL/6J小鼠被分为低糖饮食（LGD）、高糖饮食（HGD）及HGD+0.2%姜黄素（HGD+Curc）组，干预12周。通过激光捕获显微切割技术分离海马微血管，利用微阵列芯片分析全转录组（包括编码和非编码RNA）。生物信息学工具用于富集通路分析、转录因子预测及分子对接验证。
结果
- 1.
血清指标与体重
HGD+Curc组显著提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（91.39±26.35 vs. 11.83±14.43 mg/dL，p<0.05），降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（9.89±5.86 vs. 1.98±0.76 mg/dL），并提升胰岛素分泌（108.84±61.14 vs. 291.43±112.59 mg/dL，p<0.01），但未影响血糖和体重。
- 2.
HGD对海马微血管的基因组影响
HGD调控786个差异表达基因（DEGs），其中编码基因主要富集于神经退行性疾病通路（如亨廷顿病、阿尔茨海默病）和线粒体氧化磷酸化；非编码RNA（如miR-692、lncRNAs）则通过靶向PI3K-Akt、MAPK等信号通路影响细胞外基质重塑和突触功能。
- 3.
姜黄素的多基因组调控
HGD+Curc干预调控1887个DEGs，其中307个基因与HGD/LGD比较呈负相关表达逆转。
- •
编码基因：560个mRNA主要下调氧化磷酸化相关基因（如Atp5a1、Cox5a），通路涉及神经退行性疾病、糖尿病心肌病、血管内皮生长因子（VEGF）信号等。
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转录因子对接：姜黄素及其代谢物（如去甲氧基姜黄素、四氢姜黄素）与CREB1、TFAP2A、NRF1等转录因子具有显著结合能（<-7.0 kcal/mol），提示直接调控基因表达。
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非编码RNA：
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miRNA：let-7a-5p、miR-181d-5p等通过靶向BDNF、VEGF通路调控血管生成和血脑屏障完整性；
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lncRNA：调控基因富集于神经发育障碍（如自闭症、脆性X综合征）和谷氨酸能突触通路；
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snoRNA：Snord16a和Snord59a表达变化提示潜在肿瘤抑制功能。
- 4.
整合分析与疾病关联
共同DEGs显著富集于神经退行性疾病和线粒体功能通路（p<0.05）。基因组关联分析（GWAS）显示HGD+Curc调控基因与人类神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）高度相关（校正p=2.48×10?9）。
讨论
姜黄素通过多维度机制拮抗高糖饮食的神经血管损伤：
- 1.
直接调控线粒体复合物基因表达，抑制活性氧（ROS）过度生成；
- 2.
通过转录因子结合和表观遗传修饰（如miRNA/lncRNA）调节Aβ前体蛋白（App）和tau蛋白磷酸化相关基因；
- 3.
维持血脑屏障功能 via 抑制VEGF/PI3K介导的血管通透性和细胞外基质降解。
局限性包括未直接测量Aβ沉积及性别差异影响。
结论
姜黄素通过多层级基因组调控逆转高糖饮食诱导的海马微血管功能障碍，其作用涉及神经退行性通路、能量代谢和血管稳态的重编程，为营养干预脑小血管病提供了分子依据。
