《Frontiers in Neuroscience》：Puerarin’s multidimensional antidepressant action: decoding the gut-liver-brain axis through gut microbiota, hepatic homeostasis, and neuroimmune regulation
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本文系统阐述了葛根素基于肠-肝-脑轴调控慢性束缚应激（CRS）诱导小鼠抑郁模型的作用机制。研究发现，葛根素（100 mg/kg）通过重塑肠道菌群结构（提升乳杆菌科/Lactobacillaceae丰度，抑制瘤胃球菌科/Ruminococcaceae等），降低结肠、血清、肝脏及前额叶皮层（PFC）中脂多糖（LPS）水平，改善肝损伤标志物（AST/ALP），并抑制TLR4/MYD88/NF-κB信号通路介导的神经炎症，同时上调脑源性神经营养因子（BDNF）和5-羟色胺（5-HT）表达，从而有效缓解抑郁样行为。该研究为中药活性成分多靶点抗抑郁提供了新视角。
引言
抑郁症作为一种常见神经精神疾病，全球患病人数已超过3亿，其发病机制涉及神经生化、免疫炎症及肠道菌群紊乱等多重因素。近年来，肠-脑轴理论为抑郁症研究开辟了新途径，而肝脏作为肠道与大脑间的关键枢纽，在"肠-肝-脑轴"中的调控作用日益受到关注。葛根素是从中药葛根中提取的黄酮类活性成分，具有抗炎、神经保护等药理活性，但其基于肠-肝-脑轴的抗抑郁机制尚不明确。本研究通过建立慢性束缚应激（CRS）小鼠抑郁模型，从肠道菌群-肝脏稳态-神经免疫调节维度系统解析葛根素的多维抗抑郁作用。
材料与方法
实验采用雄性ICR小鼠，随机分为正常对照组、CRS模型组、氟西汀（10 mg/kg）阳性对照组和葛根素（100 mg/kg）干预组。通过连续4周每日上午9时至下午1时将小鼠限制于50 mL带孔离心管中构建CRS模型，期间禁食水。通过蔗糖偏好测试（SPT）、悬尾测试（TST）、强迫游泳测试（FST）等行为学评估抑郁样行为；采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成；HE染色观察结肠和肝脏组织病理变化；ELISA法检测LPS及5-HT水平；Western Blot分析前额叶皮层TLR4/MYD88/NF-κB通路蛋白表达。
结果
葛根素改善CRS诱导的抑郁样行为
行为学结果显示，CRS模型组小鼠体重增长减缓，蔗糖偏好率显著降低（p<0.05），悬尾和强迫游泳实验中不动时间延长（p<0.01），新奇抑制摄食测试（NSFT）中摄食潜伏期增加（p<0.05）。葛根素干预后，蔗糖偏好率提高（p<0.05），不动时间缩短（p<0.05），摄食潜伏期减少（p<0.05），但开放场实验（OFT）中自主活动未显著改善，表明葛根素主要缓解快感缺失与行为绝望核心症状。
调节肠道菌群结构
α多样性分析显示各组菌群多样性无显著差异，但PLS-DA分析表明菌群结构存在分离。在门水平上，葛根素逆转了CRS引起的厚壁菌门（Firmicutes）丰度降低和拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度升高；在属水平上，显著提升乳酸杆菌（Lactobacillus）等有益菌丰度，降低瘤胃球菌（Ruminococcus）、脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）和普雷沃菌（Prevotella）等有害菌相对丰度。LEfSe分析进一步识别出葛根素组富集的11个特征菌群，如韦荣球菌（Veillonella）等。
减轻组织损伤与系统炎症
HE染色显示葛根素组结肠黏膜上皮结构完整，肝细胞空泡变性减少。ELISA检测发现葛根素显著降低结肠、血清、肝脏及前额叶皮层中LPS水平（p<0.05），同时血清AST和ALP水平下降（p<0.01），表明其通过修复肠道屏障功能抑制LPS易位，减轻肝损伤和系统炎症。
抑制神经炎症通路
Western Blot结果显示，葛根素下调前额叶皮层TLR4、MYD88蛋白表达（p<0.01），降低p-IκB-α/IκB-α和p-p65/p65磷酸化水平（p<0.05），提示其通过阻断TLR4/MYD88/NF-κB信号通路激活抑制神经炎症。同时，葛根素干预组前额叶皮层5-HT（p<0.01）和BDNF（p<0.05）表达显著回升，协同发挥抗抑郁作用。
讨论
本研究首次从肠-肝-脑轴角度揭示葛根素抗抑郁新机制。CRS应激导致肠道菌群失调，革兰氏阴性菌释放的LPS通过受损肠屏障进入门静脉循环，部分未被肝脏解毒的LPS进入体循环，激活全身免疫反应并透过血脑屏障触发前额叶皮层TLR4/MYD88/NF-κB通路介导的神经炎症，进而降低BDNF和5-HT水平，诱发抑郁样行为。葛根素通过重塑肠道微生态平衡，减少LPS泄漏，改善肝脏代谢功能，最终抑制中枢炎症并修复神经递质系统。该研究为中药多靶点调控策略提供了实验依据，但菌群-脑轴因果机制仍需通过粪菌移植等实验进一步验证。
结论
葛根素可通过调控肠-肝-脑轴关键环节缓解CRS诱导的抑郁样行为，其作用与调节肠道菌群平衡、降低系统LPS水平、改善肝损伤、抑制TLR4/MYD88/NF-κB通路激活及上调BDNF/5-HT表达密切相关。该研究为开发基于肠-脑轴的中药抗抑郁新药提供了理论支撑。
