综述：调节双歧杆菌与大脑之间的相互作用：阿尔茨海默病的潜在治疗策略

《Frontiers in Immunology》：Regulating the crosstalk between Bifidobacterium and the brain: a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease

本文系统阐述了双歧杆菌（Bifidobacterium）通过肠-脑轴改善阿尔茨海默病（AD）的潜力与机制。综述指出AD患者肠道中双歧杆菌显著减少，其补充可能通过抑制神经炎症、增加短链脂肪酸（SCFAs）、提升脑源性神经营养因子（BDNF）及调节神经递质（如5-HT、GABA）等多通路缓解Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化等病理特征。文章强调菌株特异性、宿主差异等研究局限，为靶向肠道菌群的AD干预策略提供新视角。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为老年群体中最常见的痴呆类型，以认知障碍和记忆丧失为核心症状，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化。当前疗法如胆碱酯酶抑制剂和抗Aβ单克隆抗体疗效有限，推动研究者探索肠道微生物群通过肠-脑轴调控神经退行过程的新途径。其中，双歧杆菌作为肠道核心益生菌，在AD患者中显著减少，其通过免疫、神经、内分泌及代谢通路调节脑功能的作用备受关注。

双歧杆菌与AD的关联

衰老相关的双歧杆菌减少

衰老是AD主要风险因素，伴随肠道菌群多样性改变。研究表明老年群体中双歧杆菌丰度急剧下降，而年轻小鼠粪便移植至老年小鼠可提升双歧杆菌丰度并缓解神经炎症，提示其减少可能与AD发病相关。

补充双歧杆菌重塑肠道菌群

临床试验显示，口服长双歧杆菌BB68S（5×10¹⁰CFU/次）8周可显著改善健康老年人认知功能，并增加肠道中毛螺菌科和双歧杆菌等有益菌丰度。合生元（如动物双歧杆菌GCL2505+菊粉）干预亦能通过抗炎作用提升注意力与执行功能。

双歧杆菌改善AD的肠-脑轴机制

抑制神经炎症

AD患者肠道菌群失调导致脂多糖（LPS）入血，通过激活Toll样受体（TLR4）/NF-κB通路引发小胶质细胞过度活化。双歧杆菌可通过修复肠屏障降低LPS水平，减少海马区TNF-α、IL-1β等炎性因子表达，间接抑制神经炎症。

短链脂肪酸（SCFAs）的核心作用

双歧杆菌代谢产生的乙酸和乳酸可作为底物促进其他菌群生成丁酸等SCFAs。丁酸通过激活GPR109A受体上调PPAR-γ，抑制TLR4/NF-κB通路，减少Aβ沉积并改善突触可塑性；乙酸则通过GPR41受体直接抑制小胶质细胞p38 MAPK/NF-κB炎症通路。

提升脑源性神经营养因子（BDNF）

双歧杆菌可通过表观遗传修饰（如组蛋白H3K9me3甲基化）上调海马BDNF表达，同时通过减少LPS入脑解除NF-κB对BDNF的抑制，促进神经元存活与突触功能。

调节神经递质

双歧杆菌间接促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺（5-HT），其代谢产物SCFAs（如丁酸）可刺激5-HT释放。部分菌株（如青春双歧杆菌）携带gadB/gadC基因，能将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA），恢复中枢抑制性神经传递平衡。

局限性与展望

当前研究存在菌株特异性效应（如长双歧杆菌与短双歧杆菌作用差异）、认知改善与Aβ/tau病理解离、益生菌定植短暂等问题。未来需借助无菌AD模型解析因果机制，并通过标准化临床试验验证双歧杆菌在AD干预中的时序性与协同策略。