脊髓胶质细胞源性垂体外泌乳素在女性术后疼痛中的作用机制研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Spinal glial cell derived extra-pituitary prolactin contributes to postoperative pain in females

这篇研究揭示了女性术后疼痛的新机制：脊髓GLAST+星形胶质细胞来源的垂体外泌乳素（PRLext）通过激活背根神经节（DRG）中的PRL受体（PRLR），选择性驱动雌性特异性疼痛敏化。研究通过STAT5磷酸化（pSTAT5）标记、细胞特异性敲除等技术证实，PRLext而非垂体来源PRL（PRLpit）是关键调控因子，为女性疼痛靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

泌乳素（PRL）作为一种多效激素，其垂体来源（PRL_pit）和垂体外来源（PRL_ext）在疼痛调控中的作用尚不明确。既往研究表明，外周和脊髓PRLR信号参与雌性特异性疼痛调节，但PRL_ext的具体来源及机制仍是空白。本研究通过分析术后疼痛模型中PRL_ext的空间分布与功能，揭示了其在女性疼痛中的核心地位。

材料与方法

研究采用雌雄C57BL/6小鼠、Sprague-Dawley大鼠及转基因模型（如GLAST^cre-ER/?/DTA^fl/?），通过后肢切口手术或IL-6诱导炎症疼痛。利用免疫组化（IHC）标记PRL、pSTAT5、NeuN、GFAP等蛋白，结合GLAST⁺星形胶质细胞特异性敲除行为学实验，评估疼痛敏感性（热痛阈、机械痛阈）。统计方法包括ANOVA与Bonferroni事后检验。

结果

1. 1.
   PRL_ext驱动术后pSTAT5活化
   切口手术显著增加雌性大鼠DRG神经元pSTAT5⁺比例，而垂体切除或溴隐亭（bromocriptine）抑制PRL_pit未影响此效应。PRLR拮抗剂Δ1-9-G129R-hPRL（ΔPRL）则显著逆转pSTAT5升高，证实PRL_ext是主要激活源（图1）。脊髓神经元pSTAT5未见显著变化，提示PRL_ext作用集中于外周感觉神经元。
2. 2.
   PRL_ext的细胞来源定位
   切口手术诱导雌性大鼠DRG中大型神经元（30–40 μm）、皮肤表皮角质细胞及髓鞘化外周神经表达PRL_ext（图3）。在脊髓背角，PRL_ext主要富集于星形胶质细胞，且与GLAST⁺标志共定位（图4-5）。雌性小鼠中，PRL_ext在GLAST⁺星形胶质细胞诱导率达48±11%，而雄性无此现象，凸显性别特异性。
3. 3.
   PRL_pit在急性疼痛中作用有限
   垂体切除或溴隐亭处理均未改变雌性大鼠或小鼠的切口或IL-6诱导的痛觉过敏，且ΔPRL的镇痛效果在PRL_pit抑制后仍存在（图6），表明PRL_pit非急性疼痛主因。
4. 4.
   GLAST⁺星形胶质细胞是PRL_ext的关键载体
   雌性GLAST⁺细胞敲除小鼠术后痛觉过敏显著缓解，且ΔPRL在此模型中无附加效应（图7）。雄性敲除鼠无此变化，证实GLAST⁺星形胶质细胞通过分泌PRL_ext选择性调控雌性疼痛。

讨论

本研究首次明确脊髓GLAST⁺星形胶质细胞来源的PRL_ext是女性术后疼痛的核心介质。其通过旁分泌激活DRG神经元PRLR，调控离子通道（如TRPV1、TRPA1）及突触传递，导致性别特异性痛觉敏化。这一发现不仅深化了对疼痛性别差异的理解，更为开发靶向PRL_ext-PRLR通路的女性疼痛治疗策略提供了理论依据。