《Neurology Genetics》：Expanding the Genetic Landscape of ATXN2 Variants: Insights From a Biallelic Trinucleotide Repeat Expansion in an Acadian Family
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本研究首次报道了来自加拿大新不伦瑞克省阿卡迪亚家族中ATXN2基因的双等位三核苷酸重复扩展病例。三名纯合子患者（39/39 CAG重复）在二十余岁出现快速进展的多系统神经退行性疾病，表现为锥体束征、小脑性共济失调和额叶痴呆特征，而五名杂合子携带者（22/39 CAG重复）即使年过六旬仍无症状。该发现挑战了SCA2（脊髓小脑性共济失调2型）完全外显等位基因的传统认知，提示CAA中断可能改变疾病表达，为神经退行性疾病的遗传修饰机制提供新视角。
背景与目的
脊髓小脑性共济失调（SCA）是一组常染色体显性遗传的神经系统疾病，其中SCA2以复杂的小脑外症状为特征，包括帕金森综合征、肌张力障碍、反射减弱和认知障碍。ATXN2基因作为神经疾病的重要调节因子，其CAG三核苷酸重复扩展与疾病发生密切相关：≥37次重复可导致SCA2，而中等长度重复（30-32次）会增加帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病风险。纯合子突变病例极为罕见，本研究首次在加拿大阿卡迪亚家族中发现位于SCA2完全外显范围的CAG重复扩展（39次），杂合状态下无症状，而纯合子则引发早发性神经退行性疾病。
方法
研究纳入三名临床表现重叠的患者（两名同胞及其表亲），通过全基因组测序（ExpansionHunter分析）、重复引物PCR和桑格测序，对患者及其5名家庭成员进行ATXN2基因检测。
结果
基因分析显示三名患者均携带纯合子ATXN2基因突变（39/39 CAG重复），且重复序列中包含4个CAA中断。患者童年期即出现智力或学习困难，二十余岁开始出现锥体束征（痉挛步态）和主要神经认知障碍（以额叶症状为特征），十年内完全丧失自主能力。共同临床特征包括共济失调、痉挛、失语、吞咽困难、肌阵挛、非典型帕金森综合征、失禁，以及以额叶为主的弥漫性皮质萎缩和小脑萎缩。值得注意的是，4名杂合子父母（年龄65岁以上）和1名三十余岁的同胞携带相同突变（22/39 CAG重复），但神经学检查、神经心理学评估和脑MRI均未发现异常。
讨论
本研究揭示了ATXN2基因突变的新类型：纯合子状态下（位于SCA2经典致病范围）会导致早发性多系统神经退行性疾病，而杂合子携带者即使到晚年仍无症状。这种罕见表现可能与该家族特有的CAA中断结构相关，其通过改变mRNA二级结构增强减数分裂稳定性。阿卡迪亚人群的奠基者效应可能促进了该突变的遗传富集。研究提出了ATXN2相关疾病的新分类框架，强调纯合子突变可作为独立疾病类别，为神经退行性疾病的遗传修饰机制和潜在治疗靶点提供新方向。
