吡格列酮通过脂质代谢减轻砷引起的心脏毒性：网络药理学与分子对接方法

《Cardiovascular Toxicology》：Pioglitazone Mitigates Arsenic-Induced Cardiotoxicity via Lipid Metabolism: Network Pharmacology and Molecular Docking Approach

本研究探讨吡格列酮缓解砷致心肌毒性的机制，通过网络药理学和分子对接分析发现二者共54个靶点，涉及脂代谢、动脉粥样硬化等通路，吡格列酮通过调控线粒体功能抑制毒性，为实验验证提供理论依据。

　　

摘要

重金属暴露是一个新兴的主要环境风险因素，与代谢和心血管代谢紊乱有关。通过饮用水摄入砷会通过脂质代谢导致心脏毒性。砷的暴露可通过激活氧化应激和炎症途径引发多种心脏疾病。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，能够激活PPARγ，是目前获批用于治疗2型糖尿病的临床药物，应用广泛。药代动力学研究显示吡格列酮具有良好的口服生物利用度。在本研究中，我们采用了网络药理学方法和分子对接方法来探讨吡格列酮可能通过脂质代谢缓解砷诱导的心脏毒性的潜在机制。利用Swiss Target Prediction、Gene Cards、OMIM和CTD数据库，我们识别出了与砷诱导的心脏毒性及吡格列酮相关的关键基因。通过STRING和Cytoscape工具分析频繁交叠的基因，构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。使用Shiny GO对KEGG和Gene Ontology数据库进行了通路富集分析。吡格列酮和砷相关的心脏毒性有54个共同作用靶点。富集分析涉及的通路包括流体和剪切应力性动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、脂质代谢及动脉粥样硬化。我们对十个靶点进行了分子对接实验，结果表明它们的结合亲和力分别为：ALB（6M4R）-8.6 Kcal/mol、BCL2（2YXJ）-8.0 Kcal/mol、CASP3（4JJE）-7.1 Kcal/mol、EGFR（2ITO）-7.8 Kcal/mol、HSP90AA1（6GP8）-7.3 Kcal/mol、PPARα（4UND）-8.4 Kcal/mol、PPARγ（5Y20）-8.6 Kcal/mol、SRC（2SRC）-8.1 Kcal/mol、TNF（5UUI）-6.5 Kcal/mol以及TP53（4MZI）-5.6 Kcal/mol。此外，我们还使用了已知的抑制剂（Asciminib、Emricasan、Navitoclax、Osimertinib、Geldanamycin、GW6471、GW9662、Dastinib、Balinatufnib和pifithrin）以及白藜芦醇作为阳性对照进行了对接实验。吡格列酮通过调节线粒体功能障碍，显示出对抗砷诱导的心脏毒性的多靶点潜力。总体而言，本研究从系统层面揭示了脂质代谢在砷诱导的心脏毒性中的作用，并确定了关键的分子靶点，为进一步的实验验证提供了方向。