《Cellular Oncology》：Neural-tumor crosstalk and molecular targeting: mechanisms and therapeutic implications in cancer neuroscience
编辑推荐：
本综述系统阐述了神经系统通过神经递质（如NE、ACh）、神经肽（如CGRP、SP）及功能性突触（如神经-胶质瘤突触）与肿瘤微环境（TME）进行双向交互的核心机制。重点揭示了交感神经（通过β-AR/cAMP/PKA通路促癌）与副交感神经（具双重角色）的关键作用，并探讨了靶向干预策略（如β-阻滞剂、AMPA受体拮抗剂perampanel）在癌症治疗中的广阔前景，标志着癌症神经科学已成为精准肿瘤学的新前沿。
1引言
长期以来，肿瘤内神经被视为肿瘤微环境（TME）中的被动结构元件。然而，不断积累的证据挑战了这一观念，揭示神经系统通过明确的分子通路与癌细胞进行双向交互，影响肿瘤的发生、进展和转移。神经元及其支持的胶质细胞已成为恶性肿瘤的功能性调节因子。在细胞水平上，神经递质和神经肽直接作用于肿瘤细胞。例如，交感神经释放的去甲肾上腺素（NE）结合β-肾上腺素能受体（β-AR），激活cAMP/PKA和MAPK信号通路，驱动乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中的增殖、上皮-间质转化（EMT）和免疫逃逸。
最引人注目的是，在神经元和胶质瘤细胞之间已鉴定出功能性突触样结构。这些神经-胶质瘤突触（NGS）使神经元谷氨酸释放能够通过肿瘤细胞上的AMPA受体（AMPARs）激活后者，引发Ca2+内流和下游致癌信号传导，这为重新利用AMPA拮抗剂（如perampanel）提供了机制基础。胶质细胞，包括施万细胞（Schwann cells）和星形胶质细胞，也通过分泌神经营养因子和重塑细胞外基质（ECM）来支持神经周围侵袭（PNI）、代谢偶联和疗法抵抗。总之，这些发现将神经系统定位为肿瘤生态系统的一个组成部分，而非旁观者。
2神经系统对肿瘤进展的调控
神经系统现在被认为是肿瘤发生、进展和转移的主动且动态的调节器。与其他肿瘤微环境成分（如免疫细胞或癌症相关成纤维细胞CAFs）主要通过可扩散的细胞因子或ECM重塑进行通讯不同，神经元通过神经递质、神经肽甚至突触样结构对恶性细胞施加快速、精确且通常是双向的控制。
2.1交感神经系统在癌症中的作用
交感神经系统（SNS）在多种癌症类型中主要发挥促肿瘤生成作用。SNS激活导致去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素从神经末梢和肾上腺髓质释放，这些物质与肿瘤细胞、基质细胞和免疫群体上表达的β-肾上腺素能受体（β-ARs）——特别是β2-AR——结合。激活后，β-ARs触发G蛋白介导的信号级联反应，包括cAMP/PKA/CREB和PI3K/Akt通路，共同促进肿瘤细胞增殖、上皮-间质转化（EMT）、侵袭和抗凋亡。慢性压力是SNS的有效激活剂，已被证明可直接促进胶质瘤进展。此外，SNS信号还塑造TME的免疫景观。β-AR激活髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会增强其免疫抑制功能，同时抑制CD8+T细胞活性，从而营造免疫逃逸环境。
2.2副交感神经系统：在肿瘤促进和抑制中的双重作用
与主要促肿瘤的交感神经系统相比，副交感神经系统（PSNS）在癌症中表现出情境依赖性作用，有证据支持其在不同癌症类型和阶段兼具促肿瘤和抑肿瘤功能。PSNS主要通过乙酰胆碱（ACh）发出信号，ACh作用于肿瘤和基质细胞上表达的毒蕈碱受体（如CHRM1, CHRM3）和烟碱受体（如α7nAChR）。在胃肠道癌和前列腺癌中，PSNS激活促进肿瘤生长和播散。例如，迷走神经刺激通过CHRM1介导的JAK2/STAT3通路激活增强胃癌进展。矛盾的是，在结直肠癌（CRC）中，PSNS信号可能发挥保护作用。从迷走神经末梢释放的ACh可以通过α7nAChR“胆碱能抗炎通路”抑制巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，从而减少炎症驱动的肿瘤发生。
2.3感觉神经：疼痛、炎症和血管生成
感觉神经是检测和传递伤害性及炎症信号的神经元，越来越被认为是肿瘤进展的主动贡献者。这些神经元主要表达瞬时受体电位（TRP）通道、降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP），常被募集到肿瘤部位，并参与疼痛、神经源性炎症和血管生成。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，感觉神经去除或CGRP信号传导的基因敲除显著减少肿瘤生长并延长小鼠模型的生存期。CGRP作用于肿瘤细胞上的RAMP1受体，激活cAMP/PKA和ERK通路，促进增殖和通过抑制树突状细胞成熟实现免疫逃逸。值得注意的是，最近的证据表明CGRP+感觉神经元也通过RAMP1信号驱动胃癌进展，凸显了肽能神经在胰腺癌之外的情境依赖性促肿瘤作用。
2.4中枢神经系统：对肿瘤生物学的自上而下控制
除了外周神经支配，中枢神经系统（CNS）通过神经内分泌和自主神经输出对肿瘤进展施加系统性控制。参与压力、情绪和稳态的大脑区域——如下丘脑的室旁核（PVN）和中央杏仁核（CeA）——可以通过调节交感神经输出、免疫功能和代谢状态来远程影响肿瘤生长。研究表明，慢性压力激活PVN神经元，这些神经元通过投射到延髓头端腹外侧区（RVLM）驱动交感神经系统（SNS）过度活跃，导致β-AR依赖的抗肿瘤免疫抑制和乳腺癌转移加速。这些研究揭示大脑可以作为癌症进展的“指挥中心”，整合心理和生理输入来调节外周肿瘤行为。
3肿瘤微环境中神经-肿瘤交互作用的分子机制
肿瘤微环境（TME）不再仅仅被视为恶性细胞和基质细胞的集合，而是一个复杂的、多细胞的生态系统，其中神经系统起着核心调节作用。
3.1直接旁分泌和突触样信号传导
癌症神经科学中最具范式转变意义的发现之一是神经元和肿瘤细胞之间形成了功能性的、类似突触的连接——在胶质瘤中称为神经-胶质瘤突触（NGS），在外周肿瘤中称为神经元-癌症突触。在高级别胶质瘤中，谷氨酸能神经元通过AMPA型谷氨酸受体（AMPARs），特别是那些含有GluA1/GluA2亚基的受体，与肿瘤细胞形成兴奋性突触。突触激活后，AMPARs介导胶质瘤细胞中的Na+内流和膜去极化，触发电压门控钙通道（VGCCs）的钙内流。这种Ca2+激增激活下游效应器，如钙/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）和包括CREB、MYC和FOS在内的转录因子，驱动肿瘤增殖和网络整合。
3.2施万细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的关键作用
施万细胞（SCs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）已成为神经-肿瘤交互作用中的关键中介，形成了连接神经和癌细胞的“桥梁”。SCs被肿瘤衍生信号重编程。单细胞和空间转录组学分析已鉴定出独特的、促侵袭的SC亚型，例如位于神经周围侵袭（PNI）前沿的TGFBI SCs，它们可被TGF-β诱导并促进肿瘤细胞迁移。激活SCs和肿瘤细胞的一个关键机制是整合素信号。维生素D结合蛋白（GC）作为整合素β1（ITGB1）的新型配体，通过ITGB1-FAK轴激活肿瘤细胞和SCs，促进PDAC中的PNI。
3.3神经-免疫在TME中的交互作用
神经输入深刻地重塑了TME的免疫景观，通常使平衡向免疫抑制倾斜。通过β-AR信号进行的交感神经激活作用于髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），诱导其呈现M2样、免疫抑制表型。这会损害抗原呈递并抑制CD8+T细胞反应。感觉神经元也以情境依赖的方式调节树突状细胞（DC）功能。矛盾的是，一些神经回路可以增强抗肿瘤免疫。迷走神经介导的胆碱能抗炎通路，通过作用于α7nAChR+巨噬细胞，抑制NF-κB激活和TNF-α产生，防止结肠炎相关的CRC。
3.4神经输入导致的结构和代谢重塑
除了生化信号传导，神经元活动还驱动TME中的大规模结构和代谢变化。轴突纤维为肿瘤细胞在神经周围侵袭（PNI）过程中迁移提供了物理通道。肿瘤细胞沿着神经束排列，将其用作深层组织侵袭的低阻力路径——这一过程由施万细胞介导的ECM重塑和神经营养因子梯度促进。在系统性水平上，中枢自主神经核团如室旁核（PVN）整合情绪和生理刺激（如压力、睡眠中断），并通过交感神经输出传递信号来影响肿瘤代谢。β-AR信号传导将癌细胞代谢重编程为糖酵解和氧化磷酸化，增加生物能量适应性。
4靶向神经回路的新兴治疗策略
对神经调节在癌症中作用的日益了解，为旨在破坏促肿瘤神经回路或利用保护性回路的创新治疗方法铺平了道路。
4.1药理学干预
β-肾上腺素能阻滞：β-阻滞剂如普萘洛尔（propranolol）可抑制NE诱导的FAK/Src激活，抑制转移，并使肿瘤对化疗和免疫治疗敏感。回顾性分析表明，使用β-阻滞剂与黑色素瘤、卵巢癌和乳腺癌患者生存率改善相关。
AMPA受体拮抗剂：神经-胶质瘤突触连接已成为胶质瘤进展的关键驱动因素。临床前研究表明，用perampanel（一种临床批准的抗癫痫药）进行药理学抑制，可抑制胶质瘤生长并延长小鼠模型的生存期。
神经肽通路调节：靶向CGRP（使用gepants如rimegepant）或P物质（使用NK1R拮抗剂如阿瑞匹坦aprepitant）显示出抗肿瘤作用。相反，通过迷走神经的胆碱能信号传导通过巨噬细胞上的α7nAChR发挥抗炎作用。
4.2神经调节方法
迷走神经刺激（VNS）：迷走神经是系统性炎症和免疫张力的核心调节器。通过VNS激活胆碱能抗炎通路可降低肿瘤内TNF-α、IL-6和IL-1β水平，从而抑制肿瘤促进性炎症。在临床前模型中，电VNS可减缓肿瘤进展并提高生存率。
中枢回路调节：高阶脑区域调节到外周器官的自主神经输出，从而影响肿瘤生物学。例如，社会互动激活前扣带皮层（ACC）→基底外侧杏仁核（BLA）谷氨酸能回路，抑制交感神经张力，增强CD8+T细胞浸润，并减缓乳腺肿瘤生长。
4.3行为与生理干预
心理压力是SNS过度活跃和肿瘤进展的有效驱动因素。相反，增强副交感神经张力并减轻压力的干预措施可以改善抗肿瘤免疫力。系统评价表明，正念减压（MBSR）、认知行为疗法（CBT）和定期体育锻炼可以降低皮质醇和肾上腺素水平，增加心率变异性（HRV），并提高循环中的IFN-γ和细胞毒性淋巴细胞。
4.4基于细胞和生物工程的策略
新兴证据表明，胶质细胞和神经元细胞可以被肿瘤利用以支持生长和免疫逃逸。例如，表达ITGA5的肿瘤细胞通过FN1结合重编程施万细胞，导致JAK-STAT激活和神经生长因子（NGF）分泌，进而通过p75NTR/TrkA信号抑制NK细胞功能。治疗上，NGF抑制剂可恢复NK细胞浸润并减少临床前模型中的肿瘤负荷。另一个前沿是靶向细胞间线粒体转移。最近的研究表明，神经元通过隧道纳米管（TNTs）将功能性线粒体捐赠给癌细胞，增强其代谢适应性和转移能力。
总之，靶向神经回路代表了一种治疗模式的转变——将神经生物学、免疫学和系统生理学整合到癌症治疗中。未来的成功将取决于基于肿瘤类型、阶段和神经回路的精准靶向，避免可能破坏有益通路（如迷走神经抗炎作用）的广泛抑制。随着我们对神经肿瘤学理解的加深，真正整合的、系统水平的癌症治疗的潜力也在增加。
