研究PM2.5通过内质网应激的IRE1α-XBP1s途径诱导的小鼠肝脏损伤

《Journal of Environmental Sciences》：Study on liver injury caused by lipid accumulation induced by PM 2.5 through IRE1α-XBP1s pathway of endoplasmic reticulum stress in mice

PM2.5暴露通过激活肝脏IRE1α-XBP1s通路促进甘油三酯合成，导致肝细胞脂质沉积和肝损伤，特异性抑制剂可有效逆转该过程。

　　

Xinyue Zheng|Fei Hu|Ge Yang|Xinyue Chen|Min Li|Shuiqing Yang|Jinghan Li|Yang Peng|Ling Zhang|Jian Wan|Rui Li

中国华中师范大学生命科学学院遗传调控与整合生物学重点实验室，武汉，430079，中国

摘要

大气细颗粒物（PM_2.5）是一种常见的大气污染物，对人类健康构成严重威胁。多项流行病学和动物研究表明，PM_2.5暴露与肝脏脂肪变性及肝脏损伤之间存在关联，这增加了相关疾病的发生率，因此其背后的分子机制值得进一步研究。在本研究中，小鼠暴露于PM_2.5 12周后，通过肝脏组织病理学检查和损伤评估发现，PM_2.5诱导的脂质积累主要源于甘油三酯（TG）的合成。蛋白质组学分析显示，PM_2.5处理组与对照组小鼠肝脏中差异表达的蛋白质与内质网功能和脂肪酸代谢密切相关。研究发现，随着PM_2.5浓度的升高，与内质网代谢相关的IRE1α-XBP1s通路蛋白表达增加。进一步实验表明，当小鼠暴露于PM_2.5的同时给予IRE1α-XBP1s通路特异性抑制剂时，该通路蛋白表达下调，同时PM_2.5引起的脂质积累和肝脏损伤也得到缓解。这些发现证实，PM_2.5通过内质网应激IRE1α-XBP1s信号通路过度激活TG合成，从而导致脂质积累和肝脏损伤。因此，本研究为预防和治疗由空气污染引起的肝脏脂质代谢紊乱提供了潜在的治疗靶点。

引言

脂质积累是导致肝脏损伤的原因之一，可能发展为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、肥胖、糖尿病等相关的疾病（Loomba等人，2021年）。目前，这些代谢性疾病已成为全球性的公共卫生问题。以NAFLD为例，据统计全球超过25%的成年人患有此病（Duell等人，2022年），预计到2040年其患病率可能达到55%（Dongiovanni和Valenti，2017年）。鉴于这一日益严重的威胁，必须更加关注代谢性疾病的根本原因。

作为重要的空气污染物，大气细颗粒物（PM_2.5）不仅会进入肺部，还会通过血液循环影响其他器官（如肝脏）的正常功能（Du等人，2022年）。长期暴露于PM_2.5会破坏肝脏的代谢平衡，促进相关疾病的发展（Wang等人，2023年），且这种关联比PM₁和PM₁₀更强（Guo等人，2022年）。一项基于人群的研究（n = 9897名10至18岁青少年）显示，PM_2.5浓度每增加10 μg/m3，代谢综合征的发病率增加1.31倍，其特征包括腹部肥胖、血脂异常、高血压和空腹血糖升高（Sun等人，2022年）。鉴于PM_2.5与脂质代谢紊乱之间的关联日益明显，迫切需要明确其分子机制以便采取干预措施。

动物实验表明，PM_2.5会扰乱肝脏的脂质稳态，其机制可能与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、β3肾上腺素能受体（ADRB）等多种途径有关（Gu等人，2023年；Hu等人，2024年；Li等人，2020a年）。除了激素途径外，内质网（ER）的作用也值得关注，因为它是能够对外部污染物作出应激反应并调节脂质合成的细胞器（Laing等人，2010年）。当机体受到刺激时，内质网会激活自身的折叠蛋白响应机制，以缓解外部刺激引起的稳态失衡，确保机体能够适应细胞内外的变化（Gong等人，2017年；Laing等人，2010年）。已有研究表明，许多环境污染物（如双酚A、微囊藻等）可引发内质网应激（ERS），从而导致机体出现毒性效应和代谢紊乱（Han等人，2023年；Hong等人，2023年；Zhang等人，2020年）。尽管内质网应激参与了PM_2.5诱导的脂质积累，但其具体机制仍不清楚。

本研究从发现PM_2.5暴露12周会导致小鼠脂质积累和肝脏损伤入手，通过蛋白质组学分析了小鼠肝脏中的差异表达蛋白（DEPs），并进一步深入探讨了内质网的作用机制。本研究旨在揭示PM_2.5诱导的脂质紊乱和肝脏损伤的潜在分子机制。

实验设计

实验组和动物

50只特定的无病原体感染的8周龄C57BL/6雄性小鼠在中华师范大学实验动物中心饲养，环境温度控制在20°C-25°C，湿度在50%-70%之间，光照时间为12小时/天，提供自由饮水和食物。实验程序获得了该校动物护理和使用委员会的伦理批准（CCNU-IACUC-2022-0012），并遵守了CCNU关于实验动物保护的规章制度。

PM_2.5暴露后小鼠的生长和发育

在PM_2.5暴露期间，各组小鼠生长良好，未出现死亡现象。如附录A图S2所示，在无饮食限制的情况下，PM_2.5暴露组小鼠的体重增加和肝体比与对照组无显著差异（P > 0.05），说明12周的PM_2.5暴露既未影响小鼠的体重，也未导致肝脏肿大。

PM_2.5导致肝脏损伤

组织病理学分析显示，PM_2.5破坏了小鼠的肝脏结构。

讨论

PM_2.5是肝脏代谢紊乱的环境风险因素。一些流行病学研究表明，PM_2.5暴露与NAFLD和肥胖等疾病有关，这些疾病的共同原因可能是肝脏中脂质过度积累，甚至导致肝脏损伤。因此，本研究旨在阐明PM_2.5诱导脂质积累和肝脏损伤的分子机制。

组织病理学观察和检测

结论

总之，本研究发现PM_2.5通过激活内质网应激IRE1α-XBP1s通路干扰脂质合成，导致脂质积累和肝脏损伤。研究证实了PM_2.5暴露对脂质代谢紊乱的复杂影响，并强调了内质网在环境污染物诱导的代谢紊乱中的重要作用。

未引用参考文献

Wang等人，2023年；Wang等人，2023年；Zhang等人，2020年；Du等人，2022年

作者贡献声明

Xinyue Zheng：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、研究监督、资源提供、方法学设计、数据整理、概念构建。Fei Hu：初稿撰写、数据可视化、研究监督、资源提供、方法学设计、研究实施。Ge Yang：软件使用、资源提供、方法学设计、研究实施。Xinyue Chen：数据验证、方法学设计。Min Li：研究监督。Shuiqing Yang：数据验证。Jinghan Li：数据验证。Yang Peng：

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：42077403）和CCNU自筹的中央高校基本科研业务费（编号：CCNU18JCXK07和CCNU19TS066）的支持。