多元队列研究揭示血浆生物标志物与阿尔茨海默病及脑小血管病神经影像特征的关联

《Alzheimers & Dementia》：Plasma and neuroimaging biomarkers of small vessel disease and Alzheimer's disease in a diverse cohort: MESA

本文通过MESA研究的251名多族裔参与者数据，首次系统分析了阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物（Aβ42/Aβ40、GFAP、NfL、p-tau181/217/231）与脑小血管病（cSVD）神经影像特征的关联。研究发现p-tau217和NfL等标志物不仅反映AD病理，还与白质自由水（WM free water）等血管性损伤指标显著相关，为AD与血管性认知障碍的交叉病理机制提供了新证据。

1 BACKGROUND

血浆生物标志物在阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）的病因学研究中有重要潜力。尽管已有研究证实部分血浆标志物（如Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau、NfL）可检测AD病理并预测疾病进展，但其与脑小血管病（cSVD）神经影像标志物的关联尚不明确。cSVD作为血管性认知障碍的重要诱因，常与AD病理共存，但既往研究多局限于非西班牙裔白人群体，缺乏多族裔队列的验证。MESA研究通过20年纵向血管表型数据，为探索血浆标志物在AD与cSVD交叉病理中的作用提供了独特平台。

2 METHODS

研究纳入MESA第六次检查中韦克森林大学中心的251名参与者（69%认知正常、27%轻度认知障碍/MCI、4%痴呆），收集血浆AD标志物（Simoa平台检测）、脑磁共振成像（MRI）、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）及认知状态数据。通过多变量模型分析血浆标志物与神经影像指标（如灰质体积/GMV、海马体积、白质高信号/WMH、白质自由水/WM free water等）的关联，并调整年龄、种族、肾功能（eGFR）等混杂因素。

3 RESULTS

3.1 参与者特征

痴呆组参与者年龄更大、eGFR更低、APOE ε4携带率更高，且神经退行性影像指标（如GMV、海马体积下降）更显著。种族间血浆标志物水平无显著差异。

3.2 认知分组差异

痴呆组表现出更低的Aβ₄₂/Aβ₄₀和更高的GFAP、p-tau217/231水平；p-tau181和NfL在组间无差异。

3.3 血浆标志物与影像关联

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  神经退行性指标：较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀和较高的NfL、p-tau217与GMV下降、海马萎缩相关；NfL还与灰质自由水（GM free water）增加有关。
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  cSVD指标：NfL与WMH体积、WM free water呈正相关；所有p-tau亚型均与WM free water升高相关；较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀与微出血存在相关；GFAP与WMH体积正相关。
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  淀粉样蛋白沉积：Aβ₄₂/Aβ₄₀降低及p-tau217/231升高与PET淀粉样蛋白沉积（Centiloid值）和Aβ阳性率显著相关。

4 DISCUSSION

本研究首次在多族裔队列中系统揭示血浆AD标志物与cSVD影像特征的交叉关联：NfL和p-tau标志物同时反映AD病理与血管性损伤（如WM free water），而Aβ₄₂/Aβ₄₀更特异性关联淀粉样蛋白沉积和微出血（可能提示脑淀粉样血管病/CAA）。值得注意的是，排除慢性肾病（CKD）患者后部分关联减弱，提示共病对标志物特异性的影响。未来需在更大规模多族裔队列中验证这些发现，并结合纵向数据探索标志物的预后价值。

5 CONCLUSIONS

血浆AD标志物（尤其是p-tau和NfL）与cSVD影像指标存在显著关联，强调其在ADRD混合病理评估中的潜力。研究为开发针对AD与血管病理共存人群的精准诊断工具提供了新方向。