《Alzheimers & Dementia》：Distinct alterations of adiponectin, fibroblast growth factor 21 (FGF-21), and insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP-2) link dysmetabolism with cognitive decline across the Alzheimer's disease spectrum
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本综述深入探讨了血清脂联素、成纤维细胞生长因子21（FGF-21）和胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP-2）在阿尔茨海默病（AD）谱系中的变化规律。研究发现，代谢功能障碍与低脂联素和低IGFBP-2相关，但却伴随FGF-21升高。值得注意的是，IGFBP-2和FGF-21（程度较轻）与临床诊断、认知功能及神经退行性标志物显著相关，提示血清IGFBP-2水平升高可能是AD认知衰退进展中的早期事件。这些发现为理解外周代谢紊乱与AD之间的复杂联系提供了新的生物标志物视角和机制见解。
研究背景
代谢紊乱已被确认为阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素，但其潜在机制尚不完全清楚。本研究旨在探讨外周代谢标志物——脂联素、成纤维细胞生长因子21（FGF-21）和胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP-2）与AD谱系的关系。
研究方法
研究纳入了来自CIMA-Q队列的287名参与者，包括认知健康（CH）、主观认知下降（SCD）、轻度认知损害（MCI）和AD患者。研究人员测量了血清中脂联素、FGF-21和IGFBP-2的浓度，并评估了它们与临床、认知、生化及磁共振成像（MRI）数据之间的关联。
研究结果
代谢功能障碍与较低的脂联素和IGFBP-2水平相关，但与较高的FGF-21水平相关。FGF-21和IGFBP-2均随年龄增长而增加，且与认知表现呈负相关。IGFBP-2在SCD阶段即已升高，并与血浆苏氨酸181位点磷酸化Tau（pTau181）及杏仁核萎缩相关。脂联素则与认知无显著关联。
外周代谢标志物与代谢失调
研究发现了三种外周代谢标志物与代谢功能障碍之间存在非常强的关联。肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常的临床及生化证据与较低的脂联素和IGFBP-2水平相关，但却与较高的FGF-21水平相关。这种变化模式与多年来积累的关于脂联素、IGFBP-2和FGF-21的大量数据一致。
代谢标志物与AD谱系的关系
血清IGFBP-2水平在AD谱系各组之间存在差异，SCD组以及更重要的AD组与对照组相比水平更高。组间比较未显示FGF-21或脂联素存在显著差异。因此，无论是在脑脊液（CSF）还是血液中测量的IGFBP-2，都显示出作为早期识别AD高风险个体生物标志物的更大潜力。
代谢标志物与认知的关系
IGFBP-2显示出最强的关联性，其水平越高与蒙特利尔认知评估（MoCA）显示的全局认知表现越差相关。FGF-21也显示出类似的趋势，尽管未达到显著性水平。然而，FGF-21与连线测验A部分（TMT-A）完成时间（衡量注意力和处理速度）以及雷伊听觉词语学习测验（RAVLT）即时回忆得分（衡量工作记忆和情景记忆）呈显著负相关。
代谢标志物与神经退行性变
关于MRI数据，未发现脂联素与所有检查的相对脑体积之间存在关联。在调整年龄和性别后，FGF-21水平与第三脑室和总脑室体积（皮层下萎缩的替代指标）呈负相关。未经调整的血清IGFBP-2水平与总脑体积以及多个区域测量值（包括白质、第三脑室、海马体和杏仁核体积）呈显著负相关。在调整年龄和性别后，仅与杏仁核体积的相关性仍然显著。
探索性分析：IGFBP-2在AD前驱期的作用
由于IGFBP-2与血浆pTau水平之间存在独特关联，研究人员在前驱期受试者中进行了额外的探索性分析。在五个临床组（CH、SCD、MCI、前驱期[ProD]和AD）中，AD和ProD个体的IGFBP-2水平最高。在对IGFBP-2进行年龄和性别调整后，CH和SCD之间的差异变得显著，而在所有认知受损组中均检测到较高水平，但ProD组与CH组相比则无。
讨论
这些发现表明，IGFBP-2以及在较小程度上的FGF-21，可能作为认知损害的早期生物标志物，反映了外周代谢失调与AD之间错综复杂的联系。IGFBP-2和FGF-21与认知障碍的对比关联为了解外周代谢紊乱如何与AD相关提供了新的见解。IGFBP-2的升高可能是AD认知衰退进展中的一个早期事件。
研究局限性
本研究存在一些局限性。不平衡的组别大小，特别是相对较小的AD组，可能限制了比较分析的统计效力。横断面设计无法得出因果关系结论。主要以白人、魁北克为基础且受教育程度高的志愿者样本也限制了普适性。最后，代谢物是在血清中测量的，而CSF中的IGFBP-2也可能与AD病理相关。
结论
本研究探讨了关键外周代谢标志物与AD相关认知衰退之间的关系。研究发现IGFBP-2以及在较小程度上的FGF-21与临床诊断、认知功能和神经退行性标志物显著相关，提示血清IGFBP-2水平升高可能是AD认知衰退进展中的早期事件。IGFBP-2和FGF-21与认知障碍的对比关联为了解外周代谢紊乱与AD之间的复杂联系提供了新的视角。
