配体驱动优化超高频场下氧化铁纳米探针的磁共振成像增强性能研究

《Small》：Ligand-Driven Optimization of Iron Oxide Nanoprobes for In Vivo MRI Enhancement at Ultra-High Field

本综述系统阐述了通过表面配体工程调控氧化铁纳米颗粒横向弛豫效能的新策略。研究聚焦超高频磁场（UHF-MRI, B0>7 T）环境下，通过聚丙烯酸（PAA）、柠檬酸（CA）等五种配体修饰，显著提升T2弛豫率（r2最高达522 mM?1·s?1@3 T），并验证其在大鼠脑部模型中的显影增强效果，为神经影像纳米探针设计提供新思路。

　　

1 引言

超高频磁共振成像（UHF-MRI）凭借其高空间分辨率与信噪比，已成为疾病诊断的重要工具。然而，高频磁场会削弱传统T₂阴性对比剂的性能。本研究通过配体交换策略，对热分解法合成的单分散12 nm氧化铁纳米颗粒进行表面修饰，系统探究了聚丙烯酸（PAA）、聚异丁烯-马来酸酐（PMA）、聚马来酸酐-1-十八烯（PMAO）、柠檬酸（CA）及二氧化硅（SiO₂）五种涂层对弛豫性能的调控作用，旨在突破超高频场下对比剂的设计瓶颈。

2 结果与讨论

2.1 配体功能化氧化铁纳米探针的设计与表征

透射电镜显示所有纳米颗粒均保持球形形貌与窄尺寸分布（d_TEM=12.3±1.6 nm）。X射线衍射证实其具有立方尖晶石结构，傅里叶变换红外光谱中550 cm^?1处的Fe–O特征峰表明氧化铁核心稳定性。通过热重分析计算涂层厚度发现，CA修饰的纳米颗粒壳层最薄（δ_th=1.6 nm），而PMAO涂层最厚（7.6 nm）。动态光散射与Zeta电位测试揭示，PMA与PMAO修饰的纳米颗粒具有更优的胶体稳定性（PDI<0.1），且所有颗粒表面均带负电荷（ζ-电位<-14.7 mV），有利于生物相容性。

2.2 配体功能化纳米探针的MRI表征

弛豫性能测试显示，在临床常用3 T磁场下，CA修饰的纳米颗粒表现出创纪录的r₂值（522 mM^?1·s^?1），显著高于其他配体。在9.4 T超高频场下，其r₂仍保持381 mM^?1·s^?1，凸显CA涂层在超高场下的适应优势。进一步分析发现，r₂与纳米颗粒水合直径无单调相关性，而与Zeta电位负值程度正相关，表明表面电荷通过调控水分子可及性影响弛豫效能。

2.3 理化性质与MRI性能的关联分析

通过计算Δωτ_D参数发现，CA与SiO₂修饰的纳米颗粒处于静态去相位区（SDR），利于弛豫增强；而PAA修饰颗粒因聚集效应进入回波限制区（ELR），导致弛豫率下降。研究首次明确：配体的亲水性及阴离子表面电荷是比壳层厚度更关键的弛豫调控因素，其中CA的多齿配位结构与薄层特性最优平衡了水分子渗透与磁耦合效率。

2.4 体内MRI性能验证

大鼠脑部注射实验表明，CA与PMAO修饰的纳米颗粒在T₂加权与T₂*加权图像中均产生显著信号衰减（信号强度降至基线17%-19%），且与体外表征结果高度一致。尽管实际组织内有效铁浓度（0.04 mM）低于注射剂量（0.5 mM），但不同配体的对比效能排序未发生改变，证实配体优化的普适性。

2.5 生物安全性与体内分布

血清谷草转氨酶（GOT）与尿素检测显示，所有纳米颗粒注射后仅出现短暂生理性波动，24小时内恢复基线，未引发显著肝肾功能损伤。体内分布MRI显示CA修饰颗粒主要富集于肝脏，脑部信号衰减与体外表征浓度0.04 mM对应，提示其可通过血脑屏障并具备神经影像应用潜力。

3 结论

本研究证实配体化学是调控氧化铁纳米颗粒T₂弛豫性能的核心手段。CA修饰方案在3 T与9.4 T磁场下均展现最优弛豫率，且体内外性能高度关联，为超高频MRI对比剂设计提供了可预测的优化范式。该策略无需复杂核结构改造，通过表面化学精确调控即可实现弛豫效能跨越，具有显著临床转化前景。

4 材料与方法

纳米颗粒通过热分解法合成，经配体交换转移至水相。表征手段包括X射线衍射（XRD）、透射电镜（TEM）、振动样品磁强计（SQUID）等。MRI测试覆盖1.4 T（弛豫仪）、3 T与9.4 T（临床与前临床系统）磁场。动物实验遵循ARRIVE指南，通过脑部定点注射与尾静脉注射评估生物分布与安全性。