《Cell Death & Disease》：p16-mediated G0/G1 cell cycle arrest leads to SASP and fibrosis in Fuchs endothelial corneal dystrophy
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本研究针对Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）中细胞衰老与纤维化的关联，通过建立紫外线（UV-A）联合氧化雌激素代谢物4-OHE2的慢性暴露模型，揭示p16-pRB通路触发的G0/G1期细胞周期阻滞可诱导衰老相关分泌表型（SASP）并促进ECM沉积。干预实验表明，靶向CXCR2（SB225002）和IL-17A（secukinumab）或使用senolytic药物（Dasatinib与Quercetin）可缓解纤维化，为FECD的靶向治疗提供新策略。
随着人口老龄化趋势加剧，年龄相关性眼病已成为全球性的健康挑战。Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）作为一种进行性角膜病变，主要特征为角膜内皮细胞（CEnCs）逐渐丧失与异常细胞外基质（ECM）沉积，最终导致角膜水肿与视力损伤。尽管研究发现紫外线暴露、雌激素代谢异常与FECD发病相关，但衰老机制在疾病进展中的具体作用尚未明确。尤其值得注意的是，FECD在女性群体中发病率更高，提示激素代谢可能参与调控疾病进程。为揭示衰老与纤维化的内在联系，本研究团队构建新型体外模型，探索慢性环境应激下细胞周期调控与炎症反应在FECD中的作用。
本研究主要采用慢性紫外线（UV-A）与氧化雌激素代谢物4-羟基雌二醇（4-OHE2）联合暴露模型诱导人角膜内皮细胞衰老；通过细胞周期分析、SA-β-半乳糖苷酶染色鉴定衰老表型；利用蛋白质印迹与qPCR检测p16、pRB及ECM相关基因表达；采用多重细胞因子芯片分析衰老相关分泌表型（SASP）组分；使用CXCR2抑制剂（SB225002）、IL-17A单抗（secukinumab）及senolytic药物（Dasatinib与Quercetin）进行干预验证。
慢性暴露诱导G0/G1期细胞周期阻滞
通过流式细胞术分析发现，UV-A与4-OHE2长期处理可激活p16-pRB通路，显著增加G0/G1期细胞比例，表明细胞衰老进程启动。
衰老细胞表现促纤维化表型
衰老的角膜内皮细胞中纤维连接蛋白、胶原蛋白等ECM成分表达上调，同时细胞失去增殖能力，证实衰老直接驱动纤维化反应。
SASP因子IL-8与IL-17参与病理进程
多重检测显示SASP关键因子IL-8和IL-17显著升高，抑制剂干预实验表明阻断CXCR2或IL-17A可有效缓解ECM异常沉积。
Senotherapy靶向清除衰老细胞
Dasatinib与Quercetin联合处理可选择性清除衰老细胞，改善正常细胞存活率，为FECD提供了潜在治疗路径。
本研究系统阐明了p16介导的细胞周期阻滞通过激活SASP促进FECD纤维化的新机制，不仅构建了模拟疾病进程的体外模型，还验证了靶向衰老通路与细胞因子网络的干预策略。该研究为理解年龄相关性角膜病变提供了理论依据，同时为开发针对FECD的senotherapy方案奠定了实验基础。论文发表于《Cell Death》期刊，为眼表疾病研究领域贡献了重要参考。
