《Communications Biology》：The endoplasmic reticulum displays high polarity with low protein aggregation in human cells
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本研究针对细胞内不同区室极性环境对蛋白质凝聚体形成的影响机制这一空白，开发了新型亚细胞极性比较方法。意外发现人细胞内质网腔相较胞质具有更高极性和更拥挤环境，并通过Htt-polyQ等模型证实高极性内质网环境能有效抑制蛋白质聚集，揭示了亚细胞极性异质性对维持蛋白稳态的关键作用。
在细胞这个微小的宇宙中，各种细胞器如同功能各异的器官车间，维持着生命的精密运转。然而，这些亚细胞区室的物理化学特性差异及其对细胞功能的影响，尤其是对蛋白质稳态（proteostasis）的调控机制，仍是未完全揭开的谜题。其中，蛋白质错误折叠和异常聚集是多种神经退行性疾病（如亨廷顿病）的重要病理基础。传统观点认为，细胞内环境拥挤会促进蛋白质聚集，但不同细胞区室的极性（polarity）差异是否影响这一过程，却缺乏直接证据。
为回答这一科学问题，研究团队在《Communications Biology》发表论文，开发了基于同一溶剂化显色荧光探针（solvatochromic fluorescent probe）的亚细胞极性比较新策略。令人意外的是，在人细胞中，内质网（endoplasmic reticulum, ER）腔展现出比胞质（cytosol）更高的极性和更拥挤的环境。通过渗透压胁迫实验发现，降低极性和增加拥挤度的条件会诱导胞质内无规则卷曲蛋白（intrinsically disordered proteins）——无赖氨酸激酶1（with-no-lysine kinase 1, WNK1）和亨廷顿基因外显子1（Huntingtin gene exon1, Htt-exon1）含长polyQ片段（Htt-polyQ）形成凝聚体或聚集体。然而，将Htt-polyQ靶向至内质网却能有效阻止其聚集，这表明极性（而非拥挤度）是影响蛋白质聚集的关键因素。该研究首次揭示了亚细胞极性异质性，并发现了内质网高极性环境对维持蛋白稳态的保护作用。
关键技术方法
本研究主要采用溶剂化显色荧光探针进行亚细胞极性定量比较，通过遗传编码技术将Htt-polyQ等蛋白靶向至特定细胞区室，利用高渗处理调控细胞极性和拥挤度，并通过显微成像分析蛋白质凝聚体形成。所有实验均使用人细胞系完成。
研究结果
内质网腔具有高于胞质的极性环境
通过优化设计的溶剂化显色探针系统比较发现，内质网腔的极性参数显著高于胞质，同时物理拥挤程度也更高，颠覆了传统认知。
低极性高拥挤环境促进胞质蛋白聚集
高渗处理诱导胞质极性降低和拥挤度增加后，WNK1和Htt-polyQ在胞质中形成明显凝聚体，证明环境物理性质变化可直接触发蛋白相分离。
内质网高极性环境抑制Htt-polyQ聚集
将Htt-polyQ特异性靶向至内质网时，即使在高渗胁迫下也未观察到聚集现象，表明高极性环境对异常蛋白聚集具有抑制作用。
研究结论与意义
本研究通过创新方法首次绘制了亚细胞极性图谱，发现内质网具有独特的高极性特征。研究证明极性是比拥挤度更关键的蛋白质聚集调控因子，内质网的高极性环境为维持蛋白稳态提供了保护性微环境。这一发现不仅深化了对细胞区室化功能的理解，也为针对蛋白质构象疾病的治疗策略提供了新思路——通过调节亚细胞极性环境可能成为干预病理性蛋白聚集的新途径。
