《Neurobiology of Disease》：Post adversity changes in nigro-striatal dopamine: A mechanism for anxiety induced exacerbated innate repetitive behaviors
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本研究通过电击诱导的小鼠焦虑模型，揭示了黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）神经元通过背外侧纹状体（DLS）通路调控焦虑诱导的重复理毛行为加剧的神经机制。研究人员结合在体电生理记录、光遗传学操控和行为学分析，发现应激后SNc-DLS投射的DA神经元瞬态峰值活动增强，且其活动强度与理毛行为持续时间呈正相关，光调控该通路可逆转焦虑引发的行为变化。该研究为理解焦虑障碍共病强迫样症状的病理生理基础提供了新视角。
当我们感到焦虑时，往往会不自觉地重复某些小动作——比如反复检查门锁、频繁洗手，或者无意识地抓挠皮肤。这种"焦虑加重重复行为"的现象，在强迫症（OCD）、抽动秽语综合征和自闭症谱系障碍等多种精神疾病中尤为突出。然而，大脑究竟如何将焦虑情绪转化为具体的重复行为，这一直是神经科学领域的未解之谜。
近年来，科学家们注意到多巴胺（DA）系统在这一过程中可能扮演着关键角色。传统理论认为，强迫症样症状与皮质-纹状体区域多巴胺信号过度活跃有关，但临床观察却呈现矛盾画面：有些多巴胺拮抗剂能缓解症状，而有些反而会加重病情；多巴胺再摄取抑制剂也表现出类似的双向调节作用。这种复杂性提示我们，多巴胺对重复行为的调控可能具有通路特异性，而非简单的"越多越糟"。
在这项发表于《Neurobiology of Disease》的研究中，Givon等人将目光投向了黑质致密部（SNc）——这一大脑中多巴胺神经元的主要聚集地。特别值得关注的是，SNc中的多巴胺神经元会投射到背外侧纹状体（DLS）和背内侧纹状体（DMS），这两条通路分别主导着习惯性行为（刺激-反应，S-R）和目标导向行为（行动-结果，A-O）的控制。研究人员推测，焦虑可能通过改变这两条通路之间的平衡，从而加剧重复行为。
为了验证这一假说，研究团队设计了一套精巧的实验方案。他们首先建立了一个焦虑诱导模型：让小鼠经历不可避免的足底电击，这种应激源已知能引发长期焦虑样行为。随后，通过一个巧妙的行为范式来评估理毛行为——这是啮齿类动物中最常见的先天重复行为之一。研究人员会在小鼠额头上滴加水滴来诱导理毛行为，并精确测量理毛启动的延迟时间、诱导性理毛回合的持续时间以及自发理毛回合的长度。
在技术方法上，研究团队主要运用了三大关键技术：一是通过在体多通道电生理记录技术，在自由行为的小鼠SNc区域记录神经元活动，并通过光标记（photo-tagging）技术鉴定投射到DLS和DMS的多巴胺神经元；二是利用逆向病毒追踪技术，特异性标记不同投射路径的多巴胺神经元；三是通过光遗传学技术，在行为过程中特异性激活或抑制SNc-DLS投射的多巴胺神经元活动。实验对象包括DAT-CRE和C57BL/6两种品系的小鼠，通过组织学验证病毒表达和电极/光纤位置确保实验准确性。
应激暴露后理毛行为的变化
研究发现，足底电击应激确实引发了长期的行为改变。与对照组相比，经历应激的小鼠表现出理毛启动延迟缩短、诱导性理毛回合持续时间延长以及自发理毛回合长度增加。这些行为变化在应激后持续至少三周，且开放场实验证实了焦虑样行为的长期存在（表现为中心区域停留时间减少和平均中心距离增加），而总体运动能力未受影响。这表明应激特异性地改变了重复行为模式，而非一般性运动功能。
SNc神经元表现出多种理毛相关的放电模式，并在应激后发生差异性改变
电生理记录揭示了SNc神经元对理毛行为的三类主要反应模式：稳定兴奋型（在理毛启动后持续兴奋，直至理毛终止）、稳定抑制型（在理毛启动后持续抑制）以及瞬态峰值型（在理毛启动和终止时出现短暂峰值放电）。特别值得注意的是，投射到DLS的多巴胺神经元中瞬态峰值型反应的比例显著高于其他神经元。应激后，DLS投射神经元中的瞬态峰值反应比例进一步增加，而DMS投射神经元中的比例则减少，表明应激引发了相位性活动向DLS通路的转移。
DLS与DMS投射的DA神经元在电生理特性上存在差异
通过光标记和电生理特征分析，研究发现DLS投射的多巴胺神经元具有较低的基础放电频率和较宽的动作电位时程，而DMS投射的神经元则表现出较高的放电频率和较短的动作电位时程。这些固有的电生理差异为两条通路在行为控制中的不同功能提供了基础。
DA神经元的理毛反应模式取决于其投射靶点且受应激调节
进一步分析发现，SNc神经元的理毛启动反应和终止反应具有协调性：理毛启动时表现为稳定兴奋的神经元，在理毛终止时大多表现为稳定抑制；而启动时表现为瞬态峰值的神经元，其终止反应则呈现多样性。应激特异地增强了DLS投射神经元在理毛终止时的瞬态峰值反应强度，且这一反应强度与理毛行为的持续时间呈正相关。
激活或抑制投射到DLS的SNc DA神经元可逆转应激诱导的理毛行为加剧
最令人振奋的发现来自光遗传学干预实验。在应激后，无论是激活还是抑制SNc-DLS通路的多巴胺神经元活动，都能显著减少诱导性和自发性理毛的持续时间。值得注意的是，这种干预效果仅在应激后出现，且对一般运动活动无影响，表明SNc-DLS多巴胺通路在应激状态下对重复行为的调控具有特异性和关键性。
研究结论与讨论部分指出，这项工作系统地阐明了应激如何通过改变SNc多巴胺系统的功能组织来加剧重复行为。研究发现应激诱导的相位性多巴胺信号向DLS通路的转移，是焦虑加重重复行为的重要神经机制。这种通路特异性的改变可能反映了行为控制从目标导向系统（DMS主导）向习惯性系统（DLS主导）的偏移，这与强迫症等精神病理状态下的行为特征高度一致。
该研究的重要意义在于：首先，它揭示了多巴胺系统在焦虑与重复行为交互作用中的精细调节机制，解决了传统理论中的矛盾现象；其次，研究确定了SNc-DLS多巴胺通路作为应激诱导行为改变的关键节点，为未来针对焦虑相关重复行为的治疗策略提供了特异性靶点；最后，研究所建立的行为范式与多学科技术结合的研究框架，为深入探索精神疾病的神经环路机制提供了方法论借鉴。这些发现不仅深化了我们对基本行为控制机制的理解，也为开发更精准的精神疾病治疗方法奠定了理论基础。
