《Nature Aging》：Treatment resistance to platinum-based chemotherapy in lung and ovarian cancer is driven by a targetable TGFβ senescent secretome
编辑推荐：
本文揭示了铂类化疗（如顺铂）诱导的细胞衰老通过富含TGFβ的衰老相关分泌表型（SASP）驱动肺癌和卵巢癌恶性进展的机制。研究证实，联合使用TGFBR1抑制剂（如galunisertib）或senolytic药物（如ABT-737）可有效阻断SASP的促癌作用，为克服铂类耐药提供了临床前依据。
摘要
铂类化疗广泛用于非小细胞肺癌（NSCLC）和高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的治疗，但耐药性问题严重制约其疗效。本研究通过多种小鼠模型（包括异种移植、原位移植和KrasG12V驱动模型）及临床样本分析，发现顺铂诱导的细胞衰老会通过富含TGFβ的SASP促进肿瘤恶性进展。机制上，TGFβ通过激活TGFBR1-AKT/mTOR通路增强癌细胞增殖能力，而抑制TGFBR1（如使用galunisertib）或清除衰老细胞（senolytic治疗）可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。
主要发现
顺铂诱导的衰老通过SASP促进恶性表型
在A549人肺腺癌细胞和小鼠L1475(luc)肺癌细胞中，顺铂处理可诱导细胞衰老（SA-β-gal活性升高、p21表达增加）。其条件培养基（CM）能显著增强受体细胞的增殖、迁移及三维成球能力，且该效应强于多西他赛或palbociclib诱导的SASP。体内实验进一步证实，共移植顺铂诱导的衰老细胞可加速移植瘤生长，而清除衰老细胞则逆转该现象。
TGFβ是顺铂-SASP的关键促癌因子
转录组和蛋白质组分析显示，顺铂诱导的衰老细胞高表达TGFβ配体（TGFB1/TGFB2/TGFB3）。微环境微阵列（MEMA）筛选发现TGFβ1/2能最强效激活癌细胞增殖。机制上，TGFβ通过TGFBR1受体激活非经典AKT/mTOR通路（磷酸化AKT S473和p70S6K），而TGFBR1抑制剂galunisertib或mTOR抑制剂雷帕霉素均可阻断该效应。
靶向TGFβ通路改善治疗结局
在KrasG12V驱动的小鼠肺癌模型中，顺铂联合galunisertib治疗可显著降低肿瘤负荷、延长生存期，并减少化疗相关不良反应。临床样本分析显示，铂类新辅助化疗后的人NSCLC和HGSOC组织中存在p21high/pS6RPhigh区域，且pS6RP高表达与手术切除不彻底相关，提示AKT/mTOR通路激活与不良预后相关。
讨论与展望
本研究明确了TGFβ富集的SASP是铂类耐药的关键驱动因素，并提出联合TGFBR1抑制剂或senolytic药物是潜在逆转策略。未来需进一步探索TGFβ信号在肿瘤微环境中的免疫调节作用，以及针对不同癌症类型中SASP异质性的精准靶向方案。
