《Cancer Immunology Research》：Distinct Spatially Resolved Tumor Microenvironment Trajectories Define Benefit from Ramucirumab plus Pembrolizumab in Refractory PD-L1+ Gastric Cancer
Open Access
编辑推荐：
本研究通过空间转录组分析揭示了雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）联合帕博利珠单抗（抗PD-1）治疗难治性PD-L1+胃癌的肿瘤微环境（TME）动态演变。研究发现，应答者基线具有更高的VEGF信号、抗原呈递活性及更短的肿瘤-免疫细胞距离，治疗后可实现血管正常化与T细胞浸润；而非应答者则表现为低氧、TGFβ上调及免疫抑制性微环境。该研究为双靶点联合疗法的生物标志物开发提供了空间多组学依据。
研究背景
尽管抗PD-1联合化疗已成为晚期胃癌一线标准方案，但耐药问题普遍存在。临床前研究表明VEGF信号可驱动免疫抑制性TME，而双靶向VEGFR2与PD-1可能通过调节TME增强抗肿瘤免疫。本研究通过单臂II期试验评估雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗在难治性PD-L1+胃癌中的疗效，并利用数字空间谱分析（DSP）探索TEM动态轨迹。
患者特征与疗效
26例PD-L1+（CPS≥1）胃癌患者入组，中位既往治疗线数为1。结果显示客观缓解率（ORR）为23.1%，中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，中位总生存期（OS）达10.9个月。值得注意的是，应答者中位PFS延长至12.9个月，提示部分患者可获得持久临床获益。
空间转录组揭示应答特征
通过GeoMx DSP对肿瘤、血管和免疫区域进行分割分析发现：
- •
应答者基线肿瘤区域VEGF信号富集，免疫区域抗原呈递通路激活，且细胞毒性T细胞（CTL）浸润更显著；
- •
非应答者基线血管区域低氧与PDGF评分升高，免疫区域TGFβ信号上调；
- •
空间邻近性分析显示，应答者肿瘤细胞与免疫细胞距离更短，治疗后可实现血管正常化并促进T细胞趋化。
治疗诱导的TME重塑
治疗后配对活检显示，肿瘤上皮细胞比例下降，免疫细胞浸润增加。应答者免疫区域PD-L1（PDCD1）表达上调，而非应答者可见CSF1R（M2型巨噬细胞标记）升高及CTL功能抑制。无监督聚类进一步将患者分为5种TME亚型，其中免疫-肿瘤细胞距离最短的簇与最佳预后相关。
外周免疫谱关联
基线外周血质谱流式分析发现，临床获益者髓系来源抑制细胞（MDSC）比例显著降低，提示外周免疫状态可反映TME特性。
结论与展望
本研究首次通过空间多组学刻画了双靶向治疗下胃癌TME的演化规律，揭示了VEGF信号活化、免疫细胞空间分布及血管正常化作为潜在疗效预测指标。研究为PD-1耐药患者的分层治疗提供了新思路，并支持进一步探索双特异性抗体（如PD-1/VEGF双抗）在胃癌中的应用价值。
