泛癌单细胞RNA测序分析揭示肿瘤相关巨噬细胞双重起源模型及其临床意义

《Cancer Immunology Research》：Pan-Cancer Single-Cell RNA Sequencing Analysis Refines Multi-Origin Monocyte and Macrophage Lineages Open Access

本文通过整合13种癌症类型及健康组织的单细胞转录组数据，构建了迄今最全面的髓系细胞图谱，首次系统阐明了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的双重起源模型：组织驻留巨噬细胞（RTM）来源的C1QC+TAMs与单细胞来源的SPP1+/ISG15+TAMs。研究发现THBS1+髓系来源抑制细胞（MDSC）-SPP1+TAM谱系通过促进血管生成和免疫抑制驱动肿瘤进展，而C1QC+TAMs与更好的免疫治疗反应和患者生存显著相关。该研究为开发髓系细胞靶向疗法提供了重要理论依据。

　　

单细胞转录组学揭示健康与泛癌髓系细胞图谱

通过整合131例患者13种癌症类型及健康组织的131,249个髓系细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，研究团队构建了跨组织来源的髓系细胞全景图谱。分析鉴定了五大髓系细胞谱系：巨噬细胞、单核细胞、经典树突状细胞（cDC）、浆细胞样树突状细胞（pDC）和肥大细胞。值得注意的是，肿瘤浸润单核细胞在癌旁组织（NAT）与肿瘤核心的分布比例高度相似，提示NAT更接近肿瘤微环境（TME）而非健康组织状态。

单核-巨噬细胞亚型的多癌种表征

研究进一步聚焦单核-巨噬细胞群体，鉴定出4类组织特异性驻留巨噬细胞（RTM）和10类跨数据集共性亚群。组织特异性RTM包括小胶质细胞、肺泡巨噬细胞（AM）、结肠巨噬细胞和库弗细胞，其分布具有器官特异性偏好。跨癌种共性亚群中，C1QC⁺TAMs高表达FOLR2等组织驻留标志物，且与健康组织中的RTMs呈现显著正相关，支持其组织驻留起源。相反，SPP1⁺TAMs和ISG15⁺TAMs均高表达单核细胞标志基因（S100A8/9/12、CSF3R等），提示其来源于循环单核细胞。

MDSCs的鉴定及其向SPP1⁺TAMs的分化轨迹

研究团队发现了两类髓系来源抑制细胞（MDSC）：血液富集的S100A12⁺MDSCs和肿瘤组织富集的THBS1⁺MDSCs。后者低表达HLA II类基因和成熟标志CD74，且与SPP1⁺TAMs在细胞比例和基因表达上呈现显著正相关。伪时间轨迹分析显示，THBS1⁺MDSCs位于发育起点，可进一步分化为SPP1⁺TAMs，而C1QC⁺谱系与其他单核来源亚群发育轨迹分离。空间转录组分析证实，MDSC特征区域与SPP1⁺TAMs特征呈共定位趋势。

THBS1⁺MDSC-SPP1⁺TAM谱系的生物学功能解析

细胞通讯分析显示，成纤维细胞通过FN1/胶原蛋白（COLLAGEN）通路与THBS1⁺MDSCs/SPP1⁺TAMs密切互作，促进促血管生成因子VEGFA分泌及上皮-间质转化（EMT）相关基因表达。该谱系同时高表达免疫抑制相关基因（IL10、TGFβ），并富集TNFα-NF-κB通路活性。单细胞核ATAC测序（snATAC-seq）进一步揭示，该谱系染色质开放区域显著富集AP-1转录因子家族（FOSL1/2）、STAT3、NF-κB等肿瘤促进相关调控元件的结合位点。

单细胞表观遗传解析TAM谱系关键转录调控网络

通过整合scRNA-seq与snATAC-seq多组学数据，研究发现C1QC⁺TAMs谱系主要受FOX家族、MiT/TFE家族（MITF、TFE3等）调控，这些因子参与细胞自噬和溶酶体生物发生等稳态维持过程。而THBS1⁺MDSCs-SPP1⁺TAMs谱系则受AP-1、STAT3、NF-κB等炎症相关转录因子驱动，这些因子共同构成促进血管生成、细胞迁移和EMT的致癌网络。SCENIC分析鉴定出BCL3、RXRA等新型MDSC特征性调控因子。

TAM双重起源模型的临床意义

临床关联分析显示，C1QC⁺TAMs在早期癌组和免疫治疗应答者中显著富集，其标志基因高表达与头颈鳞癌（HNSCC）、黑色素瘤患者更好的无进展生存期（PFS）相关。相反，THBS1⁺MDSCs-SPP1⁺TAMs谱系在晚期肿瘤和免疫治疗无应答者中显著增多，其信号评分与肿瘤分期正相关。TCGA泛癌数据分析证实，MDSC-SPP1谱系高表达与患者总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）下降显著相关。

该研究通过多组学整合分析，确立了TAMs的双重起源模型：组织驻留巨噬细胞来源的C1QC⁺TAMs具有维持免疫稳态功能，而单核细胞来源的THBS1⁺MDSCs-SPP1⁺TAMs谱系通过促进血管生成、基质重塑和免疫抑制驱动肿瘤进展。该发现为针对特定髓系细胞谱系的精准免疫治疗策略提供了理论框架。