弥漫性大B细胞淋巴瘤中CD103+组织驻留记忆T细胞的表型特征与预后影响

《Cancer Immunology Research》：Phenotypic Characterization and Prognostic Impact of CD103+ Tissue-Resident Memory T Cells in Diffuse Large B-cell Lymphoma Open Access

本研究通过多组学技术首次系统刻画了弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）肿瘤微环境中CD103+组织驻留记忆T细胞（TRM）的表型与功能特征。研究发现，高水平的CD103+TRM细胞与患者更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关，且该群体具有独特的细胞毒性/活化基因签名（如GZMB、IFNG高表达），提示其可能参与抗肿瘤免疫监视。这一发现为DLBCL的免疫治疗策略提供了新的潜在生物标志物与干预靶点。

　　

文章内容归纳

CD103⁺T_RM细胞在DLBCL淋巴结及结外病灶中广泛存在

通过多色免疫荧光（IF）对306例DLBCL组织微阵列（TMA）的分析显示，CD3⁺CD103⁺T细胞在淋巴结和结外（如胃肠道）样本中均有分布，占肿瘤总细胞数的0%~5%，其中最高可达T细胞的40%。生发中心B细胞样（GCB）亚型中的CD103⁺T细胞比例显著高于活化B细胞样（ABC）亚型（P<0.05）。流式细胞术进一步在252例DLBCL样本中验证了这一群体，其占比最高可达T细胞的90%，且与临床变量（如国际预后指数IPI、年龄）无显著关联。

scRNA-seq揭示LBCL中T_RM细胞的转录组特征

对12例LBCL（含DLBCL及高级别淋巴瘤）和4例反应性淋巴结（rLN）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析发现，表达ITGAE（编码CD103）的T细胞广泛分布于18个T细胞亚群中，但主要富集于簇9（Cluster 9）。该群体高表达组织驻留标志基因（如CD69、CXCR6、PDCD1），低表达循环相关基因（如S1PR1、CCR7），并显着富集细胞毒性（GZMB、PRF1）和T细胞受体（TCR）信号通路基因。与rLN相比，DLBCL中的CD103⁺T细胞更具活化/效应表型，且簇9细胞几乎仅存在于淋巴瘤样本中。

光谱流式验证T_RM的蛋白表型与功能优势

通过32色光谱流式对DLBCL和rLN样本的T细胞分群显示，CD103⁺T细胞主要集中于簇13（CD8⁺）和簇18（CD4⁺），高表达CD69、PD-1、CD39等T_RM相关蛋白。功能实验中，CD103⁺T细胞与自体CD20⁺B细胞共培养时，展现出比CD103^?T细胞更强的杀伤能力（P<0.05），但在病毒肽段（CEF）或PMA/离子霉素刺激下，两者细胞因子（IFNγ、TNFα）分泌水平无差异，提示其肿瘤特异性反应可能优于病毒交叉反应。

CD103⁺T_RM水平与DLBCL患者预后正相关

生存分析显示，在TMA队列（n=306）和流式队列（n=252）中，CD103⁺T细胞比例高于中位值的患者，其PFS和OS均显著延长（P<0.01）。在T细胞高浸润样本中，该关联尤为突出，且CD103⁺T细胞比例与总T细胞、CD8⁺或CD4⁺T细胞数量无显著相关性，表明其独立预后价值。在GCB亚型中，生存益处更明显，但在ABC/非GCB组中未达统计学显著性。

讨论与展望

本研究首次在DLBCL中明确CD103⁺T_RM细胞为具有细胞毒性潜能的预后有利群体，其形成可能受肿瘤微环境中TGFβ、E-钙黏蛋白（CDH1）等因子调控。未来可探索该群体作为免疫检查点抑制剂疗效预测标志物，或通过改造CAR-T细胞向T_RM表型分化以增强抗淋巴瘤活性。