儿童脑肿瘤通过颅骨骨髓调控免疫耐受：GM-CSF靶向治疗的新策略

《Nature Genetics》：Childhood brain tumors instruct cranial hematopoiesis and immunotolerance

本研究发现儿童脑肿瘤（如ZFTA-RELA融合型室管膜瘤）通过脑脊液信号调控颅骨骨髓造血干细胞/祖细胞（HSPC）的抗原呈递功能，诱导髓系分化及调节性T细胞（Treg）极化，促进肿瘤免疫耐受。靶向GM-CSF/GM-CSFRα轴可重塑肿瘤微环境，增强CD8+T细胞抗肿瘤应答，为儿童脑肿瘤免疫治疗提供新靶点。

　　

HSPC在ZFTA-RELA室管膜瘤中的作用

通过基因工程小鼠模型（EP^ZFTA-RELA）发现，肿瘤微环境中的CD45⁺细胞群在出生后发生显著变化。与对照组相比，肿瘤小鼠颅骨骨髓中HSPC（Lin^?Sca-1⁺c-Kit⁺）持续存在并扩增，且90%以上HSPC高表达MHC-II，具备抗原呈递能力。单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步证实，人胎儿脑组织及多种儿童脑肿瘤（包括ZFTA-RELA室管膜瘤、Group3髓母细胞瘤）中均存在类似免疫群体。

脑肿瘤通过脑脊液信号指导颅骨造血

肿瘤来源的脑脊液（CSF）中富含GM-CSF、G-CSF等髓系分化因子，可通过直接通道作用于颅骨骨髓HSPC。实验显示，颅内注射c-Kit抗体或荧光标记卵清蛋白（OVA）后，颅骨骨髓和硬脑膜中的HSPC及巨噬细胞快速被标记，而外周骨髓无此现象。此外，靶向GM-CSF或其受体（mavrilimumab）可显著抑制肿瘤生长，并伴随颅骨骨髓HSPC增殖减少及肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加。

硬脑膜窦是抗肿瘤免疫监视的关键枢纽

ZFTA-RELA肿瘤小鼠的硬脑膜窦周围形成淋巴聚集结构，富含CD4⁺、CD8⁺T细胞及MHC-II⁺抗原呈递细胞。这些区域中IFNγ⁺CD4⁺T细胞和T_reg细胞显著增多，且单细胞T细胞受体（TCR）分析显示颅骨骨髓与硬脑膜之间存在共享T细胞克隆，提示局部免疫应答协同。

脑肿瘤驱动颅骨骨髓髓系分化异常

染色质可及性分析（snATAC-seq）显示，肿瘤小鼠颅骨骨髓HSPC的髓系分化通路（如GM-CSFRα下游基因）显著激活，而淋巴系程序被抑制。体外共培养实验证实，OVA肽激活的HSPC可诱导OT-II CD4⁺T细胞向T_reg细胞分化，并伴随IL-10、活性氧（ROS）等免疫抑制因子分泌。

靶向颅骨免疫监视的治疗潜力

GM-CSF阻断疗法在多种儿童脑肿瘤模型（包括脉络丛癌、Group3髓母细胞瘤）中均能诱导肿瘤消退，并与抗CTLA-4联用可进一步延长生存期。机制上，该疗法通过抑制HSPC的髓系偏斜，减少肿瘤内髓系来源抑制细胞（MDSC），并促进CD8⁺T细胞克隆扩增。研究首次揭示颅骨骨髓—肿瘤免疫轴可作为儿童脑肿瘤的潜在治疗靶点。