内源性GIP信号通路对DPP-4抑制剂代谢调控作用不可或缺的小鼠实验证据

《Journal of Diabetes Investigation》：Endogenous GIP signaling is indispensable for DPP-4 inhibitor-mediated metabolic control in mice

本研究通过Gipr?/?小鼠模型揭示：DPP-4抑制剂（anagliptin/linagliptin）的降糖和抗肥胖效应完全依赖内源性GIP信号通路。尽管GLP-1水平同步升高，但GIP受体缺失使DPP-4抑制剂失效，而GLP-1受体激动剂dulaglutide可恢复降糖效果，表明GIP在代谢调控中具有不可替代的生理意义。

　　

引言

肠促胰岛素作为肠道分泌的激素，在进食后通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌调节血糖稳态。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为主要肠促胰岛素，分别通过其受体协调餐后血糖调节，并在大脑、脂肪组织和胃肠道等多器官发挥代谢作用。尽管GLP-1受体激动剂在2型糖尿病和肥胖治疗中取得显著成效，但DPP-4抑制剂通过抑制GIP和GLP-1降解提高其循环水平，其代谢作用机制尚未完全阐明。尤其GIP信号在DPP-4抑制剂代谢效应中的贡献存在争议，本研究旨在明确内源性GIP信号是否对DPP-4抑制剂的降糖和抗肥胖作用不可或缺。

方法

研究采用C57BL/6背景的雄性Gipr^?/?小鼠与野生型Gipr^+/+小鼠，分别给予正常饮食（ND）或高脂饮食（HFD）。DPP-4抑制剂anagliptin（0.3% w/w）和linagliptin（0.003% w/w）通过定制饲料给药。通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估血糖耐受性，并检测胰岛素、生物活性GIP(1-42)和GLP-1(7-36)酰胺水平。为验证GLP-1通路功能，对部分动物给予GLP-1受体激动剂dulaglutide（0.6 mg/kg）干预。

结果

正常饮食条件下DPP-4抑制剂对葡萄糖代谢的影响

在正常饮食喂养的Gipr^+/+小鼠中，anagliptin处理虽未改变体重和摄食量，但显著降低OGTT中15分钟和30分钟血糖水平及AUC_{0–120 min}血糖曲线下面积。胰岛素生成指数呈现升高趋势，而餐后胰岛素水平无显著变化。与之形成鲜明对比的是，anagliptin在Gipr^?/?小鼠中未改善葡萄糖耐受性或胰岛素分泌，尽管两种基因型小鼠的生物活性GIP和GLP-1水平均显著升高。使用linagliptin的实验重现了上述结果，进一步证实DPP-4抑制剂的降糖效应完全依赖GIP受体信号通路。

高脂饮食条件下DPP-4抑制剂对肥胖和代谢的调控

在高脂饮食诱导的肥胖模型中，anagliptin显著抑制Gipr^+/+小鼠体重增长，减少附睾和肠系膜脂肪质量，改善葡萄糖耐受性，并降低空腹胰岛素水平。然而这些代谢益处均在Gipr^?/?小鼠中完全消失，尽管两种基因型小鼠的循环GIP和GLP-1水平均因DPP-4抑制而提升。值得注意的是，在光照阶段（小鼠摄食减少期），anagliptin仍能增强内源性GIP分泌，提示GIP信号在能量平衡调控中超越单纯的胰岛素分泌作用。Linagliptin实验再次验证这些发现，确认了GIP信号通路在DPP-4抑制剂抗肥胖效应中的关键地位。

GLP-1受体激动剂对GIP受体缺陷模型的干预效应

为排除GLP-1信号通路损伤的可能性，研究进一步评估了dulaglutide在Gipr^?/?小鼠中的效应。结果显示，虽然DPP-4抑制剂单独使用在Gipr^?/?小鼠中无效，但联合dulaglutide治疗后显著恢复血糖调控能力并降低体重。这一发现明确证实Gipr^?/?小鼠的GLP-1信号通路保持完整，内源性GLP-1水平升高不足以补偿GIP受体缺失带来的代谢缺陷。

讨论

本研究通过基因敲除模型明确证实内源性GIP信号是DPP-4抑制剂发挥葡萄糖调节和体重控制作用的必要条件。与传统认知中GLP-1占主导地位不同，实验数据显示GIP信号在介导DPP-4抑制剂代谢效应中发挥核心作用。特别是在高脂饮食环境下，GIP信号增强通过中枢神经系统和外周组织共同调节能量平衡，这一发现为理解GIP的生理功能提供了新视角。

GIP信号表现出明显的环境依赖性特征：在营养充足状态下促进营养储存，而在能量负平衡时则激发脂质动员。这种双向调节能力解释了为何Gipr^?/?小鼠表现出肥胖抗性，而DPP-4抑制剂通过增强内源性GIP信号却能抑制体重增长。值得注意的是，DPP-4抑制剂的抗肥胖效应独立于摄食量变化，提示其可能通过增强能量消耗实现体重调控。

从分子机制角度，GIP和GLP-1虽然共享部分下游信号通路，但GIP特有的信号转导途径可能激活独特的代谢调控网络。GIP受体缺陷导致这一网络失效，即使GLP-1信号完好也无法补偿。这一发现为理解肠促胰岛素受体信号转导的特异性提供了重要线索。

研究局限性包括物种差异可能影响结果向人类推演，以及营养状态对肠促胰岛素敏感性的调节作用未充分探讨。然而，通过直接干预GIP信号通路，本研究为DPP-4抑制剂的机制研究提供了坚实证据。

结论

内源性GIP信号通路对DPP-4抑制剂的葡萄糖调节和抗肥胖效应具有不可或缺的作用。在GIP受体存在的情况下，DPP-4抑制剂能有效改善血糖控制和体重增长；而在GIP受体缺陷模型中，这些代谢益处完全消失，尽管GLP-1水平正常升高。这些发现确立了GIP作为DPP-4抑制剂核心介质的重要地位，深化了对肠促胰岛素生理功能的理解，为开发新型代谢疾病治疗策略提供了理论依据。研究结果强调在肠促胰岛素为基础的治疗中，GIP和GLP-1的协同作用网络比单一通路更为重要，这对未来药物设计具有重要指导意义。