《Nature Medicine》：High-dose nusinersen for spinal muscular atrophy: a phase 3 randomized trial
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本研究针对现有疾病修正疗法（DMT）治疗后脊髓性肌萎缩症（SMA）患者仍面临功能损害的问题，开展了评估高剂量诺西那生钠（nusinersen）（50毫克负荷剂量/28毫克维持剂量）疗效与安全性的全球多中心2/3期DEVOTE试验。结果显示，与匹配的假手术对照组相比，高剂量组在第183天时CHOP-INTEND评分显著改善（差异26.19分，P<0.0001），神经丝轻链（NfL）水平快速降低，无事件生存期（EFS）呈现延长趋势，且安全性与12毫克标准剂量方案相似。该研究证实高剂量诺西那生钠能为SMA患者提供更优获益，为治疗策略优化提供了高级别证据。
在神经肌肉疾病领域，脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）曾是一种令人棘手的遗传性疾病。它主要由生存运动神经元1（SMN1）基因的纯合功能缺失突变引起，导致运动神经元退化、进行性肌无力和萎缩。庆幸的是，科学家发现其旁系同源基因SMN2能产生少量全长的SMN蛋白，这为治疗提供了靶点。诺西那生钠（nusinersen）作为一种鞘内给药的反义寡核苷酸（ASO），能够修饰SMN2前体mRNA的剪接，增加全长SMN蛋白的表达，从而补偿SMN1的功能缺失，成为了首个被批准用于治疗各年龄段SMA的疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapy, DMT）。
尽管诺西那生钠等DMTs的应用为SMA治疗带来了革命性变化，但许多患者在接受现有标准剂量（12毫克负荷剂量/12毫克维持剂量，12/12 mg）治疗后，仍然会表现出不同程度的临床功能障碍。这背后可能隐藏着几个关键问题：治疗前就已发生的运动神经元变性（可能源于产前病理改变或诊断治疗的延迟）、治疗过程中对运动神经元的保护不足（例如SMN2调节不充分或运动神经元转导不完全）、以及SMA常伴随的关节挛缩、脊柱侧凸或肺部限制等并发症。患者们期待更彻底、更持久的运动神经元保护效果，以及由此带来的更大临床获益空间。那么，能否通过提高药物剂量来更快地减缓神经退行性变，从而为患者带来更好的结局呢？为了回答这个问题，研究人员设计并实施了DEVOTE试验。
这项研究成果已发表在顶级医学期刊《Nature Medicine》上，标志着SMA治疗研究迈出了重要一步。
研究者们采用了随机、双盲、对照的临床试验设计来评估高剂量诺西那生钠（50毫克负荷剂量/28毫克维持剂量，50/28 mg）的疗效和安全性。该研究的关键技术方法包括：1）多中心、三部分（Part A/B/C）的2/3期临床试验设计，其中Part B针对初治患者进行随机分组（2:1分配至高剂量或标准剂量组），Part C为开放标签队列，纳入既往接受过标准剂量治疗的患者转为高剂量治疗；2）使用匹配的历史对照组（来自ENDEAR和CHERISH试验的假手术组）进行疗效比较；3）应用联合秩检验（joint-rank test）等统计方法分析主要终点（CHOP-INTEND评分变化）和关键次要终点（如HINE-2应答率、血浆NfL水平变化、无事件生存期EFS等），并采用多重插补法处理缺失数据；4）对来自全球44个研究中心共139名SMA患者（包括婴儿型发病和晚发型发病）的样本队列进行药代动力学、安全性和有效性综合评价。
结果
参与者情况
DEVOTE试验Part B和Part C共筛查170名患者，最终纳入139名参与者。在Part B婴儿型发病SMA队列中，50名参与者接受50/28 mg诺西那生钠（35名完成试验），25名接受12/12 mg（13名完成）。匹配的ENDEAR假手术组包括20名参与者。晚发型SMA队列中，16名接受50/28 mg（全部完成），8名接受12/12 mg（7名完成）。Part C纳入40名参与者（全部完成）。
主要结局
对于主要终点（Part B婴儿型发病SMA队列），在第183天，50/28 mg组CHOP-INTEND总分显著改善（+15.1分），而匹配的ENDEAR假手术组则恶化（-11.1分），差异为26.19分（95% CI: 20.7-31.74），联合秩检验显示差异具有统计学意义（P < 0.0001）。
次要结局
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Part B婴儿型发病SMA队列：运动功能：50/28 mg组在第183天的HINE-2应答者比例显著高于匹配假手术组（P < 0.0001），HINE-2评分改善幅度也更大（P < 0.0001）。尽管研究未针对活性治疗组间的差异进行效力计算，但次要终点数据显示50/28 mg组在CHOP-INTEND（考虑死亡率时）和HINE-2评分上倾向于有更大改善。
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Part B婴儿型发病SMA队列：神经退行性变：第183天时，50/28 mg组血浆NfL水平降低幅度（94%）显著大于匹配假手术组（30%）（P < 0.0001）。第64天时，50/28 mg组NfL降低（88%）也显著快于12/12 mg组（77%）（名义显著P = 0.0050），表明高剂量能更迅速地减缓神经退行性变。
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Part B婴儿型发病SMA队列：无事件生存期：50/28 mg组的死亡或永久通气风险低于匹配假手术组（风险比HR = 0.322；名义P = 0.0006）。与12/12 mg组相比，50/28 mg组也呈现风险降低趋势（HR = 0.701；P = 0.2775）。
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Part B婴儿型发病SMA队列：其他关键结局：50/28 mg组因严重不良事件（SAE）住院的比例和时间、发生严重呼吸事件的比例、以及使用通气支持的时间比例均数值上低于12/12 mg组。临床总体印象变化量表（CGIC）也显示高剂量组有更多参与者被评估为“显著改善”或“非常显著改善”。
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Part B晚发型SMA队列（初治参与者）：50/28 mg组在HFMSE和RULM评分上从基线到第302天的改善数值上大于12/12 mg组，但随时间变化存在波动。与CHERISH试验的匹配对照组（假手术组和12/12 mg组）比较，显示出更一致的差异趋势。第64天时，50/28 mg组血浆NfL水平降低也大于12/12 mg组（名义显著P = 0.0495）。
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Part C既往治疗参与者：转为50/28 mg方案后，参与者HFMSE评分平均改善1.8分，RULM评分平均改善1.2分。超过半数有改善空间的参与者评分得到提高。
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Part B和Part C：药代动力学：50/28 mg方案在婴儿型和晚发型SMA患者中均达到比12/12 mg方案更高的血浆和脑脊液（CSF）谷浓度。首次50 mg剂量后第15天的CSF谷浓度约为首次12 mg剂量后的两倍。50/28 mg方案能更快达到更高的CSF浓度水平。在Part C中，转为高剂量后CSF浓度迅速升高并在维持剂量期间保持稳定。多次给药后未观察到血浆中诺西那生钠蓄积。
安全性
50/28 mg方案的安全性特征与已知的12/12 mg方案基本一致。大多数不良事件（AE）为轻度至中度，未导致治疗中止。所有导致研究退出的AE均为致命性AE，且研究者评估与治疗无关。常见AE与SMA自然病程、普通人群常见疾病或腰椎穿刺操作相关。50/28 mg组严重AE（SAE）和致命AE的发生率低于或相似于12/12 mg组及匹配假手术组。未报告脑膜炎、脑积水、血小板减少症或肾/肝衰竭等AE，实验室检查、心电图或生命体征未出现与诺西那生钠相关的临床相关趋势。
讨论与结论
DEVOTE研究证实了高剂量诺西那生钠（50/28 mg）治疗SMA的有效性和安全性。在初治的婴儿型发病SMA患者中，与匹配的自然史对照组相比，高剂量方案在改善运动功能（CHOP-INTEND）、里程碑达成（HINE-2）以及降低神经丝水平（NfL）方面均显示出显著优势，无事件生存期（EFS）也呈现延长趋势。尽管研究未针对活性药比较进行充分效力验证，但全部数据支持新型50/28 mg方案相较于12/12 mg方案具有进一步优化患者获益的潜力，表现为更快速地降低神经退行性变生物标志物NfL，并在多数评估指标上呈现更优的改善趋势。在晚发型SMA初治患者和既往接受过标准治疗的患者中，数据也进一步支持高剂量方案的益处。
安全性方面，高剂量方案的安全性特征与标准剂量方案广泛一致，未发现新的安全问题。该研究为SMA治疗领域提供了高级别证据，支持高剂量诺西那生钠可作为一种潜在更优的治疗选择。同时，研究也强调了在标准治疗不断演变的背景下，创新试验设计、考虑不同地区医疗标准差异的重要性，以及引入神经丝轻链等更敏感、客观的指标对于评估新疗法和优化SMA未来护理模式的意义。
