Nature Aging：神经元衰老时钟鉴定出对神经有保护或毒性的化合物

　　

衰老是引发阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的最高风险因素，这些疾病由不同神经元类型的功能衰退所触发。

在阿尔茨海默病中，最先退化的脑结构是海马旁回和嗅球，随后海马体发生退化。相比之下，帕金森病则主要影响中脑和小脑的多巴胺能神经支配，导致运动功能紊乱并诱发震颤。

为了阐明不同神经元类型在生物学衰老过程中是否存在差异，德国科隆大学等机构的研究人员近日以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模型开展了研究。

线虫的神经系统结构简单，仅由302个神经元组成。相比之下，人脑拥有约900亿个神经元，结构复杂得多。然而，线虫的神经元功能与人类神经系统相似。

这使得线虫成为探索大脑衰老过程的理想模式生物。所有神经连接都已经明确，因此可以追踪每个神经细胞在其整个生命周期内的衰老过程。

研究人员利用一种可根据基因表达变化准确预测生物学年龄的衰老时钟，成功测定了线虫每个神经元的年龄。这项研究成果于2月3日发表在《Nature Aging》杂志上。

研究揭示，即使在年轻成虫阶段，神经元的衰老轨迹也存在异质性，凸显了神经退行性病变的复杂性和细胞类型特异性。

研究人员惊讶地发现，某些神经元表现出“预先衰老（pre-aged）”的特征，其衰老程度甚至超过了整个生物体的实际年龄。这一现象表明，细胞层面的差异化衰老速率可能导致特定神经元更容易发生早期退化。

团队阐明了神经元衰老背后的分子驱动机制，揭示蛋白质合成是关键因素。快速衰老的神经元表现出特别活跃的蛋白质生物合成。当利用药物抑制这种生物合成时，快速衰老的神经元得到显著改善，揭示了防止神经元过早衰退的潜在治疗靶点。

为了将这些机制信息转化为治疗途径，研究人员采用AI驱动的机器学习框架，评估小分子加速或延缓神经元衰老的潜力。这种方法能够根据化合物的神经保护或神经毒性作用对其进行快速分类。

他们鉴定出的最有潜力的化合物之一是丁香酸，这种天然酚类化合物存在于蓝莓和蓝葡萄中，以抗氧化功效著称。另一种化合物vanoxerine（多巴胺再摄取抑制剂）同样展现出神经保护作用，能够阻止线虫体内的神经元衰老和结构衰退。

相反，白藜芦醇以及5-HT1A血清素受体拮抗剂WAY-100635等常见化合物在线虫模型中竟表现出促神经元衰老和神经退行性病变的神经毒性效应。这些发现挑战了这些化合物普遍具有神经保护作用的主流假设。

通过整合转录组学数据集和机器学习算法，研究团队为精准神经老年学开辟了一条前景广阔的道路——不同神经元类型的脆弱性特征可指导定制化治疗策略。

共同通讯作者、科隆大学的Björn Schumacher教授表示：“这项研究首次表明单个神经元存在差异化的衰老过程，揭示了特定神经元为何在衰老过程中更早死亡。”这种细胞内视角为神经退行性疾病的精准治疗铺平了道路。