高脂饮食重塑下丘脑视前区基因调控网络：基于缓解模块的糖尿病神经机制研究

《Scientific Reports》：High fat diet remodels the gene regulatory networks in the preoptic area

本研究针对糖尿病中枢调控机制不明的难题，通过构建下丘脑单细胞转录组缓解模块，首次揭示视前区兴奋/抑制性神经元在血糖稳态恢复中的关键作用。研究者利用ob/ob小鼠模型和FGF1干预数据，结合RNAscope验证，为代谢疾病神经环路治疗提供新靶点。

　　

糖尿病作为全球性健康危机，其核心病理改变——慢性高血糖会导致全身多器官功能紊乱。尽管当前降糖药物部分通过调节神经环路功能发挥作用，但大脑中众多参与能量平衡调控的脑区仍缺乏明确的神经生物学缓解标志物。这成为开发精准代谢疗法的重要瓶颈。

为破解这一难题，研究人员将目光投向大脑的“代谢指挥中心”——下丘脑。他们创新性地利用已发表的ob/ob糖尿病小鼠经FGF1（成纤维细胞生长因子1）治疗后的下丘脑单细胞测序数据，构建出独特的“缓解模块”（即糖尿病缓解过程中协同变化的基因簇）。这些模块如同分子罗盘，能精准定位治疗过程中被修正的神经网络。

研究团队将该策略应用于下丘脑视前区这一与代谢疾病相关却研究薄弱的脑区。通过对C57小鼠的分析，他们在视前区的兴奋性和抑制性神经元中均鉴定出关键分子标记，并通过RNAscope（高通量RNA原位杂交技术）进行空间验证。这项发表于《Scientific Reports》的研究，首次建立了下丘脑神经元缓解模块的分析范式。

关键技术方法

研究采用ob/ob小鼠糖尿病模型及FGF1诱导缓解模型，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）构建下丘脑基因表达谱。利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）识别缓解相关基因模块，并将模块特征映射至C57小鼠视前区单细胞数据集。最终通过RNAscope对关键标记基因进行空间定位验证。

研究结果

1. 1.
   糖尿病缓解模块的构建
   通过分析FGF1治疗后的ob/ob小鼠下丘脑单细胞数据，识别出12个与血糖正常化显著相关的基因共表达模块，这些模块在兴奋性神经元中富集于突触可塑性相关通路，在抑制性神经元中则与神经肽信号传导密切相关。
2. 2.
   视前区细胞类型的精准鉴定
   在C57小鼠视前区发现3个兴奋性神经元集群和2个抑制性神经元集群，其中表达Sst（生长抑素）的抑制性神经元显示最强的缓解模块富集信号。
3. 3.
   关键标记基因的验证
   RNAscope证实缓解模块核心基因（如Vgf、Pcsk1）在视前区神经元中的特异性表达，其表达水平与血糖恢复程度呈正相关。

结论与展望

该研究开创性地建立了下丘脑神经元糖尿病缓解模块的分析框架，证实视前区作为代谢调控新靶点的重要性。发现的分子标记不仅为神经环路精准调控提供新靶点，更构建了可推广至其他脑区的分析范式。这项研究为开发针对中枢神经系统的糖尿病疗法奠定了理论基础，有望推动代谢疾病治疗从外周调控向神经环路精准干预的范式转变。