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本研究针对肠道内分泌细胞（EEC）亚型分化机制不清的问题，通过单细胞RNA测序和质谱分析系统表征了斑马鱼EEC亚型，鉴定出6种成熟亚型及其表达的19种激素肽，并开发了亚型特异性遗传报告工具。该研究建立了斑马鱼作为EEC生物学研究的理想模型，为代谢疾病治疗策略提供新见解。
在消化系统的隐秘角落，散布着一类功能特殊的传感器——肠道内分泌细胞（Enteroendocrine Cells, EEC）。这些细胞如同智能哨兵，持续监测着肠道内的营养状况和微生物代谢产物，通过释放多种激素精准调控消化、代谢、血糖平衡和食欲。然而EEC并非单一群体，它们会分化为不同亚型，各司其职地分泌特定激素组合。这种精细分工如何形成？不同亚型之间是否存在发育谱系关联？这些问题的答案对理解代谢疾病机制至关重要，但受限于哺乳动物模型的研究难度，EEC亚型分化的分子机制始终笼罩在迷雾中。
斑马鱼作为脊椎动物模式生物，其EEC分化关键环节与哺乳动物高度保守，且具有胚胎透明、遗传操作便捷等独特优势，成为破解这一难题的理想突破口。《PLoS Biology》最新发表的研究正是基于这一思路，对斑马鱼EEC进行了系统性解析。
研究人员主要运用了三种关键技术：单细胞RNA测序（scRNA-seq）用于鉴定EEC前体细胞和成熟亚型；质谱分析技术用于验证激素肽的翻译后加工过程；基于分子标记的遗传报告系统构建则实现了亚型特异性谱系追踪。所有实验均使用斑马鱼肠道组织样本。
单细胞转录组揭示EEC亚型多样性
通过scRNA-seq技术，团队成功识别出斑马鱼EEC前体细胞和6个功能特化的成熟亚型。数据分析证实了关键激素编码基因的亚型特异性表达模式，包括胃饥饿素（ghrelin, ghrl）和胃抑制肽（gastric inhibitory peptide, gip）等。
质谱技术验证激素肽加工过程
研究团队进一步通过质谱分析从分离的EEC中检测到23种激素编码基因中有19种能产生高度加工的活性肽段，其中还发现了此前未被描述的斑马鱼分泌素（secretin）直系同源物，拓展了对鱼类激素系统的认知。
遗传报告工具实现发育谱系追踪
基于已鉴定的亚型标记基因，研究人员开发了系列遗传报告系统。这些工具能够特异性标记不同EEC亚型，为追溯前体细胞向特定亚型分化的发育路径提供了可视化研究平台。
该研究通过多组学整合分析，首次在斑马鱼中建立了完整的EEC亚型分类体系，并证实其激素加工机制与哺乳动物高度相似。更重要的是，研究所开发的遗传工具为后续实时观测EEC分化动态奠定了基础。这些发现不仅强化了斑马鱼作为EEC研究模型的有效性，更为理解代谢疾病中EEC功能异常提供了进化视角。由于EEC在糖尿病、肥胖等疾病中的核心作用，该研究建立的模型系统有望加速相关药物筛选和治疗策略开发。未来通过对比哺乳动物与鱼类EEC分化通路异同，或能揭示代谢调控的保守核心机制，为跨物种代谢研究开辟新路径。
