脂溶性siRNA真皮内递送实现猪模型皮肤长效滞留与持续基因沉默

《Nature Communications》：Intradermal delivery of lipophilic siRNAs enables prolonged skin retention and sustained gene silencing in a porcine model

本研究针对siRNA皮肤递送难题，开发了疏水性siRNA偶联物真皮内注射技术。通过人离体皮肤和猪在体模型证实，该技术可实现siRNA皮肤滞留超过8周、JAK1基因沉默持续1个月，且系统暴露有限，为皮肤病治疗提供了新策略。

在皮肤病治疗领域，小干扰RNA（siRNA）展现出巨大潜力，但如何有效递送至皮肤靶点仍是重大挑战。作为人体最大器官，皮肤疾病困扰全球超三分之一人口，虽然其体表位置便于局部给药，但现有技术难以实现持久疗效。

研究人员在《Nature Communications》发表论文，通过创新性设计疏水性siRNA偶联物，在与人皮肤结构高度相似的猪模型中，成功实现了真皮内递送技术的突破。该研究首次证实，增加siRNA疏水性可显著提升其在皮肤中的滞留能力和基因沉默效果。

关键技术方法包括：采用人离体皮肤模型验证siRNA细胞分布，建立猪在体模型评估长效性；使用JAK1靶向化合物验证炎症通路抑制；通过疏水性修饰优化siRNA组织滞留特性。

疏水性增强皮肤滞留

通过对比两种siRNA偶联物发现，增加疏水性使siRNA在皮肤中保留时间超过八周，且系统组织暴露有限。

多细胞类型累积效应

人离体实验显示，局部递送的siRNA能在角质形成细胞、成纤维细胞等多种皮肤细胞中积累。

JAK1通路持续抑制

靶向JAK1的siRNA有效抑制了白细胞介素（IL）等炎症因子信号通路，在猪模型中基因沉默效果维持至少一个月。

该研究证实，定制化siRNA偶联物设计对优化皮肤生物分布至关重要。真皮内注射技术为实现siRNA皮肤病长效治疗奠定了坚实基础，为银屑病、特应性皮炎等慢性炎症性皮肤病提供了新的治疗思路。特别值得注意的是，基于猪皮肤与人皮肤的高度相似性，该研究成果具有显著的临床转化潜力。