《Nature Communications》：An in vivo and in vitro spatiotemporal profile of human midbrain development
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本研究针对诱导多能干细胞衍生中脑模型与人类真实发育系统的相似性评估问题，通过单细胞和空间转录组技术系统绘制了人类胚胎中脑发育时空图谱。研究发现脑类器官最接近妊娠晚期组织特征，其空间组织结构与细胞间信号传导模拟了妊娠中期中脑微环境，为Dopamine Transporter Deficiency Syndrome疾病建模提供了重要生物学依据。
人类大脑的发育过程如同宇宙演化般精密复杂，其中中脑多巴胺能系统更是调控运动、认知和情绪的关键枢纽。当这个系统出现故障，便会引发从帕金森病到精神分裂症等一系列重大神经系统疾病。近年来，诱导多能干细胞(iPSC)技术为研究这些疾病提供了革命性的平台，科学家们能够在培养皿中培育出微型大脑——脑类器官，用以模拟人类大脑发育和疾病过程。然而，这些实验室培育的模型究竟能在多大程度上还原真实人类大脑的生物学特征？这个根本性问题一直困扰着研究人员，也制约着类器官模型在基础研究和药物开发中的广泛应用。
为了解开这个谜团，研究团队在《Nature Communications》上发表了突破性研究成果。他们首次系统绘制了人类胚胎中脑发育的高分辨率时空图谱，并将实验室培养的多种中脑模型与真实人类发育过程进行精准对标。这项工作不仅揭示了脑类器官与不同妊娠阶段胚胎组织的相似性差异，更发现了令人惊喜的现象：尽管脑类器官在细胞组成上更接近妊娠晚期组织，但其空间组织结构和细胞间通讯网络却惊人地模拟了妊娠中期中脑的复杂微环境。这种"时空错配"的发现为优化类器官培养体系提供了关键方向。
研究人员采用的核心技术方法包括：通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析妊娠早中期胎儿中脑的细胞组成差异；运用空间转录组技术重建中脑组织的三维基因表达模式；整合已有中脑数据集进行meta整合分析；构建神经元和星形胶质细胞谱系的发育轨迹；利用患者来源的iPSC培育中脑类器官研究多巴胺转运体缺陷综合征(DTDS)的疾病进展。样本来源涵盖第一、二孕期人类胎儿中脑组织以及体外培养的脑类器官模型。
研究结果部分，在"组织学分析揭示胎儿中脑早期成熟"中发现：通过系统组织学检测表明，在妊娠中期时，胎儿中脑组织已展现出与成人相当的复杂结构特征。在"单细胞图谱揭示模型间细胞组成差异"中显示：脑类器官在分子水平上最接近妊娠晚期组织，这一发现通过对现有中脑数据集的meta整合分析得到进一步验证。"发育轨迹重建揭示细胞成熟动态"部分通过构建神经元和星形胶质细胞谱系的发育轨迹，精准绘制了与细胞成熟相关的基因表达动态变化规律。最具启示性的发现出现在"空间转录组提供类器官对标关键背景"中：空间转录组数据的整合为类器官模型的对标提供了关键背景，表明这些模型的空间组织和细胞间信号传导与妊娠中期中脑的结构和微环境高度相似。
研究结论与讨论部分强调，这项工作建立了评估中脑类器官模型生物学保真度的金标准，证实了其在模拟人类中脑发育关键方面的可靠性。特别重要的是，研究团队成功应用这一标准评估了多巴胺转运体缺陷综合征患者来源的中脑类器官，验证了该模型在疾病研究中的实用性。这些发现不仅为使用中脑类器官作为神经系统疾病研究的可靠模型提供了坚实证据，也为优化类器官培养方案、提高其生理相关性指明了方向。该研究建立的评估框架可推广至其他脑区类器官的验证，将极大推动类器官技术在疾病建模、药物筛选和发育生物学研究中的广泛应用。
