《Nature Communications》：Metabolic characterization of tumor-immune interactions by multiplexed immunofluorescence reveals spatial mechanisms of immunotherapy response in non-small cell lung carcinoma (NSCLC)
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本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药机制不明的临床难题，通过多重免疫荧光（mIF）技术结合深度学习模型，首次在治疗前活检组织中系统解析了肿瘤微环境（TME）的空间代谢特征。研究发现粒细胞B+巨噬细胞在低代谢区域的富集与不良预后显著相关，而基于细胞互作与代谢特征构建的多元模型可精准预测24个月无进展生存期（AUC=0.8），为个体化免疫治疗策略提供了新型生物标志物体系。
尽管免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了希望，但高达70-80%的患者面临原发性或获得性耐药。这种治疗困境与肿瘤微环境（TME）中复杂的细胞空间排列和代谢相互作用密切相关。传统生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）预测效果有限（AUC分别为0.65和0.69），促使科学家转向更高维度的空间多组学分析。近日《Nature Communications》发表的研究通过创新性整合44重免疫荧光（mIF）、深度学习细胞分型和空间计量学，揭示了代谢背景下的细胞互作规律如何驱动免疫治疗响应。
研究团队利用耶鲁大学构建的两个独立NSCLC队列（YTMA404/YTMA471），对55例ICI治疗前活检组织进行超高plex mIF分析。通过Nucleai开发的深度学习模型对细胞表型和功能状态进行分类，并构建了细胞邻域（CNs）和代谢邻域（MBNs）来量化空间特征。采用Stabl算法从1049个特征中筛选出87个关键指标，最终建立预测模型。
细胞表型分析显示代谢活性主导TME异质性
肿瘤细胞占比41.4%，巨噬细胞（14%）和CD4+T细胞（8.6%）为主要免疫组分。代谢标记表达谱揭示肿瘤细胞与巨噬细胞均高表达OXPHOS（氧化磷酸化）相关蛋白（ATPA5、SDHA等），提示二者在TME中均处于高代谢状态。
粒细胞B+巨噬细胞成为耐药关键指标
在肿瘤区域富集的粒细胞B+巨噬细胞与6个月内疾病进展显著相关（p<0.05）。这些细胞在低代谢MBNs中的聚集可能通过细胞毒性作用及代谢抑制共同促进免疫逃逸。
空间代谢特征重塑预后预测模型
基于G-Cross（径向分布曲线下面积）和JSD（Jensen-Shannon距离）等空间计量指标，研究发现ICOS+Tregs与成纤维细胞在肿瘤界面区的邻近关系预示良好疗效，而IDO1+巨噬细胞自聚集则指向耐药。最终模型对24个月无进展生存期（PFS）预测AUC达0.8，显著优于传统标志物。
该研究首次将空间代谢特征与免疫细胞动态互作整合至临床预测模型，揭示了代谢微环境调控免疫应答的新机制。例如，肿瘤细胞通过高氨基酸摄取（ASCT2+）与巨噬细胞形成免疫抑制联盟，而Tregs与糖酵解活性肿瘤细胞的空间共定位可能成为联合治疗新靶点。尽管TMA样本量和瘤内异质性存在局限，但建立的分析框架为实现精准免疫治疗提供了可推广的范式。
