《Neuron》：Hippocampal estrogen levels, receptor types, and epigenetics contribute to sex-specific memory vulnerabilities to concurrent acute stresses
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本研究针对创伤后应激障碍(PTSD)在女性中发病率更高的临床现象，探索了急性多重并发应激(MACSs)导致持久性记忆障碍的性二态性机制。研究人员发现，海马高水平的17β-雌二醇(17β-E2)是应激敏感性的关键因素，通过性特异性雌激素受体(ERα在雄性，ERβ在雌性)调控染色质状态，从而介导记忆障碍。该研究揭示了雌激素水平与应激脆弱性之间的复杂关系，为理解PTSD的性别差异提供了新机制。
当人们经历创伤性事件时，常常会出现持久的记忆问题，包括情景记忆受损和对应激相关线索的过度敏感，这些是创伤后应激障碍(PTSD)的核心特征。令人困惑的是，女性患上PTSD的风险是男性的两倍，即使考虑了创伤类型的影响后，这种性别差异依然存在。长期以来，研究人员一直在探索这种差异背后的神经生物学机制，但答案仍不明确。
发表在《Neuron》杂志上的一项研究为这一谜题提供了重要线索。研究人员发现，海马中生理性雌激素水平的高低，以及不同类型的雌激素受体(ER)的激活，是决定个体对急性多重并发应激(MACSs)是否易感的关键因素。这种应激模拟了真实创伤事件中的并发性身体、情绪和社会应激源。
为了开展这项研究，团队运用了多种先进技术方法：通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)精确测量海马雌激素水平；利用条件性基因敲除技术(CRISPR-Cas9系统)构建海马特异性ER敲除小鼠模型；采用染色质免疫共沉淀测序(CUT&RUN)分析组蛋白修饰；通过RNA测序(RNA-seq)检测基因表达变化；并结合一系列精心设计的行为学测试评估记忆功能。
MACSs以性别和动情周期依赖的方式破坏海马依赖性记忆
研究人员首先建立了一个模拟人类创伤的动物模型，让小鼠经历同时发生的束缚、强光、噪音和社会应激。结果发现，雄性小鼠和处于发情前期(proestrus)的雌性小鼠（此时海马雌激素水平最高）在应激后表现出持续的空间记忆障碍，而处于动情期(estrus)的雌性小鼠（海马雌激素水平较低）则对这种记忆损害具有抵抗力。这种记忆障碍不仅表现在物体位置记忆任务中，也出现在时间顺序记忆和场景奖励学习等多种海马依赖性记忆任务中。
MACSs以性别和动情周期依赖的方式增强应激相关记忆
更有趣的是，研究人员发现应激还会导致记忆"泛化"——即对部分应激线索也产生回避反应。雄性小鼠和发情前期的雌性小鼠在经历MACSs后，不仅回避与应激完全匹配的线索，还会回避部分匹配的线索，而动情期雌性小鼠则没有这种泛化现象。当缩短应激线索的配对时间后，发情前期雌性小鼠表现出比雄性小鼠更高的敏感性，说明女性对应激记忆的形成更为敏感。
高水平的局部合成海马17β-雌二醇是MACS诱导记忆障碍所必需的
通过LC-MS/MS精确测量，研究人员证实了发情前期雌性小鼠和雄性小鼠的海马17β-雌二醇水平显著高于动情期雌性小鼠。更重要的是，通过药物抑制海马内的雌激素合成，可以保护雄性小鼠和发情前期雌性小鼠免受MACS诱导的记忆障碍，这表明高水平的生理性雌激素是应激脆弱性的必要条件。
性别决定介导MACS对海马依赖性记忆影响的ER类型
研究人员通过基因敲除和药理学方法发现，MACS诱导的记忆障碍是由不同的ER介导的：在雄性小鼠中主要由ERα介导，而在发情前期的雌性小鼠中则由ERβ介导。这种性别特异性的受体选择可能部分解释了为什么女性对应激更敏感——发情前期雌性海马中ERβ的表达水平更高。
ERβ激活改变海马染色质状态并使有抵抗力的动情期雌性转为易感
最令人惊讶的发现是，当研究人员给有抵抗力的动情期雌性小鼠注射ERβ激动剂后，这些小鼠变得对MACS敏感，出现了记忆障碍。分子机制研究表明，ERβ的激活改变了海马的染色质状态，使原本处于"二价"状态（同时具有激活和抑制标记）的基因启动子转变为抑制状态，阻止了这些基因在应激后正常激活，从而破坏了对应激的适应性反应。
这项研究揭示了雌激素在应激反应中的双重角色：通常认为雌激素对记忆有保护作用，但本研究发现在应激情境下，高水平的生理性雌激素反而通过性特异性的ER信号通路，使个体更容易出现应激诱导的记忆障碍。这一发现不仅解释了PTSD性别差异的潜在机制，也为开发性别特异性的治疗策略提供了新靶点。针对ERβ的特异性调控，可能为女性PTSD的预防和治疗提供新的思路。
研究还表明，对应激的抵抗力可能是一个主动的过程，而不仅仅是脆弱性的缺失。理解控制这种抵抗力的分子机制，对于开发促进应激抵抗力的干预措施具有重要意义。这项工作强调了在神经科学研究中考虑性别和激素状态的重要性，为理解大脑如何应对逆境提供了新的视角。
