综述：Perilipins在心血管疾病中作用的当前视角

《iScience》：Perilipins: Current perspectives on the role in cardiovascular diseases

本综述系统阐述了脂滴包被蛋白Perilipin（PLIN）家族在心血管疾病（CVDs）中的核心作用。文章聚焦PLINs通过调控脂解、脂噬、氧化应激及细胞死亡（如铁死亡）等过程，影响心肌细胞脂质代谢稳态的分子机制，并探讨了靶向PLINs（如PLIN5）通过cAMP/PKA、PPAR等信号通路改善心脏功能（如心肌缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化、心力衰竭）的治疗潜力，为心血管代谢疾病的药物研发提供了新视角。

　　

脂滴与Perilipin蛋白家族

脂滴（LDs）是细胞储存中性脂质（如甘油三酯，TAGs）的动态细胞器，在维持细胞脂质稳态中扮演着关键角色。Perilipin（PLIN）蛋白家族是脂滴表面最丰富的蛋白家族，作为关键的结构和调控蛋白，它们如同脂滴的“守卫者”，调控着脂肪酸（FAs）的储存与动员，尤其在心肌细胞能量代谢中处于中心地位。PLIN家族包括五个成员：PLIN1、PLIN2（亦称ADRP）、PLIN3（亦称TIP47）、PLIN4和PLIN5。它们具有相似的结构域，如11-mer重复区域和PAT结构域（PLIN4除外），这使其能够与脂滴结合。

PLIN蛋白在脂滴代谢中的功能

PLIN蛋白的功能各有侧重，但核心是调控脂解和脂噬。

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  PLIN1：主要表达于脂肪组织，是激素敏感性脂解的关键调节因子。在基础状态下，PLIN1通过与比较基因识别-58（CGI-58）结合，抑制脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）的活性，从而抑制脂解。当β-肾上腺素能受体激活cAMP/PKA信号通路后，PLIN1被磷酸化，导致CGI-58释放并与ATGL结合，启动脂解过程。
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  PLIN2：广泛表达于多种组织，如肝脏和巨噬细胞，主要功能是稳定脂滴，防止其被过度降解。PLIN2缺失会减少脂噬，反而导致心脏脂质积累增加。
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  PLIN3：作为一种胞质蛋白，可被招募至新生的脂滴，参与脂滴的组装。同时，PLIN3也参与分子伴侣介导的自噬（CMA），其被AMPK磷酸化后，可被热休克同源蛋白71kDa（HSC70）识别并通过溶酶体相关膜蛋白2a（LAMP2a）降解，从而促进脂解。
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  PLIN4：功能研究相对较少，已知其在炎症和氧化应激下促进神经元和肌肉细胞中脂滴的利用。
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  PLIN5：高表达于心脏、肌肉和肝脏等氧化组织，是连接脂解与线粒体脂肪酸氧化的关键蛋白。PLIN5能促进脂滴与线粒体的接触，引导脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，从而减少活性氧（ROS）的产生，保护心肌细胞。

脂解过程涉及ATGL、激素敏感性脂酶（HSL）和单酰甘油脂肪酶（MAGL）的依次作用，将TAGs逐步水解为甘油和游离脂肪酸（FAs）。而脂噬则是通过自噬机制（涉及LC3-II等蛋白）将脂滴运送至溶酶体进行降解。PLIN蛋白通过与其他蛋白（如FATP4、Rab18等）相互作用，精细调控这两个过程。

PLIN与细胞信号通路及细胞功能

PLIN蛋白的功能受到多条信号通路的调控，同时也深刻影响着细胞的命运。

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  cAMP/PKA通路：如前所述，该通路激活可磷酸化PLIN1和PLIN5，是促进脂解的关键开关。
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  PPAR通路：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）能直接上调PLIN的表达。反之，PLIN5也能与PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）相互作用，影响线粒体生物合成和脂肪酸氧化。
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  细胞凋亡：PLIN5通过介导脂滴-线粒体相互作用，能减少棕榈酸诱导的心肌细胞凋亡。
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  氧化应激：PLIN蛋白通过隔离多不饱和脂肪酸（PUFAs），减少脂质过氧化，从而抵抗氧化应激。PLIN5的过表达能增强细胞的抗氧化能力。
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  铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式。脂滴的降解会释放大量脂肪酸，促进脂质过氧化和铁死亡。因此，PLIN蛋白通过稳定脂滴，有助于抑制铁死亡。在心肌缺血/再灌注损伤中，抑制脂滴分解能减轻铁死亡。
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  自噬/脂噬：PLIN2和PLIN3是CMA的底物，它们的降解有助于脂解。PLIN2还能与自噬相关蛋白LC3和p62相互作用，促进脂噬。

PLIN在心血管疾病中的角色

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  动脉粥样硬化：在动脉粥样硬化中，巨噬细胞大量摄取氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）转化为泡沫细胞，其内充满脂滴。PLIN2在泡沫细胞中高表达，促进脂质积累。抑制PLIN2可减少泡沫细胞形成。PLIN5则可通过抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，延缓动脉粥样硬化进展。
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  心肌缺血/再灌注损伤：PLIN5在此过程中发挥心脏保护作用。它通过抑制脂滴的过度脂解，减少脂肪酸涌入线粒体，从而降低氧化应激，减轻心肌损伤。临床研究发现，PLIN2是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者主要不良心血管事件的独立预测因子。
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  心力衰竭：PLIN5的表达与心脏收缩功能密切相关。它可与肌浆/内质网钙ATP酶2（SERCA2）相互作用，改善心肌细胞的钙处理能力，增强收缩性。在射血分数保留的心衰（HFpEF）和射血分数降低的心衰（HFrEF）中，PLIN蛋白可能通过不同的机制影响心肌能量代谢。
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  糖尿病心肌病（DCM）：在糖尿病状态下，心脏脂质代谢紊乱，脂毒性是DCM的重要机制。PLIN5的表达在DCM中呈现动态变化，适度的PLIN5表达有助于维持脂质稳态，而其表达异常（过高或过低）都会加剧心脏功能障碍。
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  肥厚型心肌病（HCM）：PLIN5缺失会损害脂肪酸氧化，导致神经酰胺等脂质中间体积累，激活转化生长因子β（TGF-β）等促纤维化信号通路，加剧心肌肥厚和重构。

靶向PLIN的药物治疗前景

目前直接靶向PLIN蛋白的药物尚在探索中，但已有许多药物通过调控PLIN相关的信号通路间接影响其功能。

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  激活AMPK的药物：如二甲双胍和水杨酸盐类药物，可通过激活AMPK，促进PLIN蛋白的磷酸化和降解，增强脂肪酸氧化。
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  PPAR激动剂：如贝特类药物（PPARα激动剂）和噻唑烷二酮类药物（PPARγ激动剂），可以上调PLIN5和PLIN2的表达，调节脂质代谢。Elafibranor（PPARα/δ双重激动剂）也被发现可上调PLIN2。
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  β-肾上腺素能受体激动剂：通过激活cAMP/PKA通路，促进PLIN1磷酸化，刺激脂解。
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  直接靶向PLIN的探索：例如，达拉他韦（Daclatasvir）已被发现是PLIN2的有效抑制剂，能促进其泛素化降解，减少脂质积累，为治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等提供了新思路。

总结与展望

PLIN蛋白家族是脂滴代谢的核心调控者，在心血管疾病的病理生理过程中发挥着双重作用。它们通过复杂的分子网络，整合多种细胞信号和功能，影响心肌细胞的能量供应、氧化应激水平和存活命运。深入理解PLIN家族成员在不同心血管疾病背景下的具体作用机制，将有助于发现新的生物标志物和开发精准的靶向治疗策略，为战胜心血管代谢性疾病带来新的希望。