超声激活纳米平台通过重塑瘤内微生物群-代谢轴诱导铁死亡对抗三阴性乳腺癌

《BIOMATERIALS RESEARCH》：Ultrasound-Activated Nanoplatform Counteracts Triple-Negative Breast Cancer via Remodeling Intratumoral Microbiota–Metabolism and Inducing Ferroptosis

本研究针对三阴性乳腺癌缺乏有效治疗靶点的难题，开发了超声激活的压电纳米平台HN-T/BT@Lip。该平台通过重塑瘤内微生物群-代谢互作网络，显著增强脂质过氧化并诱导铁死亡，为TNBC治疗提供了新型纳米治疗策略。

　　

在乳腺癌的凶险亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的表达，成为临床治疗的顽固堡垒。当前治疗方案主要依赖手术联合新辅助化疗，但高复发率和耐药性如同悬在患者头上的达摩克利斯之剑。更棘手的是，传统肿瘤治疗电场虽能干扰细胞分裂，却难以实现精准的局部调控。在这一背景下，压电纳米材料应运而生——这种能在超声（US）刺激下产生局部电场和活性氧（ROS）的智能材料，为TNBC治疗带来了新的曙光。

近日发表于《BIOMATERIALS RESEARCH》的研究突破性地构建了超声激活纳米平台HN-T/BT@Lip，该平台通过多维度调控机制，成功重塑了瘤内微生物群-代谢网络，诱导铁死亡这一新型细胞死亡方式。研究团队采用模块化设计策略：首先构建负载托约霉素（Toyocamycin）的碳酸钙-羧甲基壳聚糖杂化纳米粒（HN-T）作为药物控释核心，再与钛酸钡（BaTiO₃，BT）压电材料共封装于叶酸修饰的脂质体中。关键技术包括超声触发药物释放系统、多组学整合分析（转录组、代谢组、16S rRNA测序）、体外铁死亡标志物检测（MDA、Fe²⁺、GSH/GSSG、GPX4蛋白印迹）以及肿瘤模型在体评价。

研究团队通过透射电镜和动态光散射证实HN-T/BT@Lip具有规整的核壳结构（粒径247.9±12.3 nm）。药物释放实验显示该平台具备pH/US双重响应特性，在酸性环境中48小时累积释放率超80%。体外实验表明，超声激活后的纳米平台可显著提升细胞内ROS水平，使4T1细胞存活率降至45.6%。在荷瘤小鼠模型中，HN-T/BT@Lip+US治疗组肿瘤抑制率达54.10%，显著优于单药治疗组。

转录组分析发现治疗组中铁死亡关键基因Slc7a11和Lcn2显著下调，KEGG富集分析提示谷胱甘肽代谢通路被破坏。代谢组学进一步揭示鞘脂代谢轴激活（棕榈酰辅酶A和鞘氨醇上升）与抗氧化防御轴受损（N-乙酰-L-半胱氨酸和L-丝氨酸下降）的协同作用。值得注意的是，微生物群-宿主共代谢产物三甲胺N-氧化物（TMAO）水平上升，且体外验证证实TMAO可协同增强纳米平台诱导的脂质过氧化。

16S rRNA测序显示治疗组瘤内微生物α多样性显著增加，铁代谢相关菌群Ferrovibrio denitrificans和Bacillus coagulans成为优势菌群。Sankey网络分析揭示了微生物-代谢物-铁死亡基因的调控网络，其中F. denitrificans与TMAO、鞘氨醇等代谢物存在强关联。Western blot证实铁死亡关键蛋白GPX4表达下调，组织生化检测显示MDA和Fe²⁺水平上升而GSH/GSSG比值下降，从分子层面验证了铁死亡的发生。

这项研究首次揭示了压电纳米材料通过调控瘤内微生物-代谢轴诱导铁死亡的新机制。该纳米平台不仅实现了超声触发的精准治疗，其产生的CO₂微泡还兼具超声造影功能，为诊疗一体化提供了新思路。研究突破了对纳米材料直接细胞毒性的传统认知，将治疗靶点拓展至肿瘤微生态层面，为发展基于微生物群调控的个体化纳米疗法奠定了理论基础。未来通过解析不同肿瘤微生态表型与铁死亡敏感性的关联，有望建立精准的铁死亡治疗策略。