《Cancer》：Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis
引言
肝细胞癌(HCC)作为最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在全球范围内造成了沉重的健康负担。其发病率位居全球恶性肿瘤第六位，并是癌症相关死亡的第三大原因。在美国，HCC的发病率从2000年到2020年间持续上升，而25岁及以上成年人的死亡率在2000年至2016年间增加了43%。HCC的高死亡率源于其侵袭性的临床病程，仅有30%–40%的病例在早期被发现，大多数患者在初诊时已处于晚期阶段。晚期HCC预后极差，5年生存率通常低于5%。
索拉非尼(Sorafenib)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，自2007年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准后，十多年来一直是不可切除HCC的唯一系统性治疗方案。随后，瑞戈非尼(Regorafenib)、仑伐替尼(Lenvatinib)和卡博替尼(Cabozantinib)的批准进一步巩固了多靶点TKI在不可切除HCC管理中的重要地位。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)已经彻底改变了癌症治疗格局，但帕博利珠单抗(Pembrolizumab)或纳武利尤单抗(Nivolumab)相较于索拉非尼未能显示出总生存期(OS)获益，凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。2020年，阿替利珠单抗(Atezolizumab)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)的联合疗法同时证明了无进展生存期(PFS)和OS的获益，标志着基于ICI的联合疗法成为不可切除HCC的新标准治疗。然而，长期预后、治疗反应性、持久性、安全性及耐受性方面的局限性表明，仍需扩大治疗选择。
CheckMate 9DW试验比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与仑伐替尼/索拉非尼在不可切除HCC中的安全性和有效性。结果显示，与仑伐替尼/索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在中位OS上取得了统计学显著改善（23.7个月 vs. 20.6个月；风险比[HR]为0.79；95%置信区间[CI]为0.65–0.96）。此外，两组≥3级不良事件(AE)的发生率相当（41% vs. 42%）。FDA随后批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗不可切除HCC的成年患者。
在美国，HCC带来了巨大的经济负担，年度成本估计为4.549亿美元。HCC患者在诊断后第一年内的中位医疗保险支付额超过65,000美元，且有22.6%的患者因医疗费用难以负担而报告遭遇财务困难。这种财务毒性促使人们对HCC疗法成本效果的比较产生了浓厚兴趣。本研究从美国医疗支付方的角度，评估了纳武利尤单抗联合伊匹利木单抗与仑伐替尼/索拉非尼作为不可切除HCC一线治疗的成本效果。
材料与方法
本研究遵循了健康经济评价报告标准合并指南(CHEERS)进行经济评估报告。
患者人群与干预
研究模拟的患者人群与CheckMate 9DW试验一致。共纳入668名不可切除HCC患者。这些患者经组织学确诊为不可切除HCC，既往未接受过系统性治疗，根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版至少有一个可测量的未治疗病灶，Child-Pugh评分为5或6分，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0或1分。入组患者被随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组或仑伐替尼/索拉非尼组。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受静脉注射纳武利尤单抗（1 mg/kg）联合伊匹木单抗（3 mg/kg），每3周一次，最多四剂，随后接受纳武利尤单抗单药维持治疗（480 mg静脉注射，每4周一次）。仑伐替尼/索拉非尼组患者接受口服仑伐替尼（体重<60 kg者8 mg/天，≥60 kg者12 mg/天）或索拉非尼（400 mg，每日两次）。治疗中止基于疾病进展、不可接受的毒性或完成2年治疗（仅适用于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组）。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，45%的患者在疾病进展后接受了后续治疗，而仑伐替尼/索拉非尼组中这一比例为56%。参考美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐，我们选择帕博利珠单抗作为二线免疫治疗，瑞戈非尼或卡博替尼作为二线靶向治疗。它们的应用比例来自CheckMate 9DW试验，而治疗持续时间则根据已发表试验报告的中位治疗时间进行校准。对于未接受二线治疗的患者，均假定接受最佳支持治疗(BSC)。
模型结构
在此建模研究中，我们构建了一个包含三个健康状态的分区生存模型：疾病进展(PD)、无进展生存(PFS)和死亡。患者生存比例使用CheckMate 9DW试验的OS数据曲线下面积(AUC)估算，而无进展生存比例则来自PFS的AUC。PD比例通过从OS比例中减去PFS比例计算得出。21天的模型周期长度与CheckMate 9DW试验的治疗周期相对应。基础案例分析选择了10年的时间范围，这与大多数已发表的不可切除HCC成本效果研究一致。该时间范围被认为足够长，因为我们的模型预测其将覆盖绝大多数患者的终生生存期（仑伐替尼/索拉非尼组为99.7%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为89.3%）。主要健康结果包括总成本、质量调整生命年(QALYs)、生命年(LYs)和增量成本效果比(ICERs)。与其他研究一致，采用了10万美元/QALY和15万美元/QALY的支付意愿(WTP)阈值。成本和QALYs均以每年3%的比率进行折现。我们的模型和分析使用TreeAge Pro 2020软件进行。
临床数据
使用WebPlotDigitizer软件，我们从CheckMate 9DW试验报告的Kaplan-Meier(KM)曲线中提取了OS和PFS的数据点。这些数据点通过Guyot算法被重建为伪个体患者数据(IPD)。重建的数据被拟合到以下参数生存分布：指数分布、Gamma分布、Gompertz分布、Weibull分布、对数逻辑分布、对数正态分布、广义Gamma分布、Royston/Parmar样条、限制性立方样条(RCS)和分数多项式(FP)模型。使用R 4.4.2中的survHE、IPDfromKM和flexsurv包基于IPD重建KM曲线。通过Akaike信息准则(AIC)和视觉检查选择最优生存函数。较低的AIC值结合重建生存曲线与报告生存曲线一致性的视觉评估，证明了所选参数模型具有优越的拟合优度。由于缺乏试验随访期以外的长期生存数据，我们使用最优拟合模型在整个模型时间范围内外推生存数据。
成本
我们的模型仅包括直接医疗成本，涵盖药物购置成本、随访和监测成本、发生率≥1%的≥3级AE的管理成本、BSC成本以及临终关怀成本。
美国实际药品交易价格的不透明性使得从美国支付方视角获取真实的药品价格进行成本效果分析变得复杂。我们的研究通过Levy等人提出的透明且一致的方法来解决药品定价问题。具体而言，我们使用国家平均药品采购成本(NADAC)作为药品价格的上限，退伍军人事务联邦供应计划(VAFSS)价格作为下限，其中位数作为基础案例分析中的药品价格。在NADAC数据不可用时，我们用联邦供应计划(FSS)成本的121%替代NADAC。为了计算纳武利尤单抗和伊匹木单抗的定价，我们应用了来自HCC队列的平均体重73公斤作为我们模型中患者的代表体重。随访和监测相关成本来自2025年医疗保险医生收费表和已发表的研究。所有成本均以2025年美元报告，使用Tom's Inflation Calculator计算通货膨胀调整至2025年价值。
效用
PFS和PD的健康效用值来自已发表的研究，因为这些数据未在CheckMate 9DW试验中报告。效用值分配如下：PFS为0.76，PD为0.68，死亡为0。此外，还纳入了与AE相关的负效用，以考虑其对生活质量的影响。我们假设所有AE在第一个治疗周期内得到管理。
敏感性分析
采用单向敏感性分析来确定对ICER影响最大的参数。每个参数在其合理范围内单独变化，而其他所有参数保持其基础案例分析值不变。为了确保对每个参数潜在影响的一致性和可比性评估，合理范围由报告的95% CI定义（如果可用）；否则，使用基础案例分析值±20%的对称范围。贴现率在0%–8%之间变化。这种方法使得龙卷风图能够有效显示哪些参数在设置为其合理极值时，可能最显著地改变成本效果结论。
相比之下，概率敏感性分析(PSA)用于同时表征所有参数的联合不确定性，并估计在一系列WTP阈值下成本效果的概率。在PSA中，参数被分配概率分布（成本为Gamma分布，概率和效用为Beta分布），并进行了1000次蒙特卡洛模拟，每次迭代从各自的分布中为所有参数抽取随机值。
情景分析
为了评估我们的模型结果在不同假设下的不确定性，我们进行了一系列情景分析。首先，我们通过应用从Red Book获得的批发采购成本(WAC)数据来检验药品定价的影响，使用±20%的价格变化来定义下限和上限。其次，虽然基础案例分析假设零药物浪费，但我们纳入了两种替代情景来反映临床实践中可能的浪费：1) 将剂量四舍五入到最接近的整瓶规格（向上取整法），2) 将剂量调整±10%以与最接近的可用西林瓶规格对齐（剂量调整法）。第三，鉴于纳武利尤单抗皮下制剂（Opdivo Qvantig）已获批，我们将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中的静脉注射纳武利尤单抗维持治疗（480 mg/每4周[q4w]）替换为等效的皮下注射纳武利尤单抗剂量1200 mg/q4w。第四，Alicja等人的研究证实，480 mg/每8周(q8w)纳武利尤单抗给药方案的血药浓度不劣于480 mg/q4w方案。因此，我们考虑了将纳武利尤单抗维持治疗的给药间隔延长至q8w。我们还对模型的时间范围进行了情景分析，检验了5年和15年时间范围对模型结果的影响。最后，使用基于四分位数范围的方法模拟了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的降价情景。在两种药物联合价格降至原价的75%、50%和25%的情景下评估成本效果。
我们对药品成本不确定性的评估围绕三个互补的分析展开。单向敏感性分析确定哪种单个药品价格是模型结果的最有影响力的参数，有助于优先考虑特定药物进行干预。定价方法情景分析检验成本估算的基本方法选择（Levy法 vs. WAC）如何影响成本效果结论。最后，降价阈值分析量化了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案实现成本效果所需的必要降价幅度，为政策考虑提供了具体目标。
结果
基础案例分析结果
基础案例分析结果如表2所示。与仑伐替尼/索拉非尼组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案产生了0.66 QALYs的增量获益，但带来了132,651.81美元的增量成本，导致ICER为200,408.61美元/QALY，远高于常规的美国WTP阈值范围。这些发现表明，从美国医疗支付方的角度来看，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案作为不可切除HCC的一线治疗不太可能具有成本效果。
敏感性分析结果
图3展示了单向敏感性分析的龙卷风图。对ICER影响最大的参数是仑伐替尼的价格，其次是纳武利尤单抗的价格、仑伐替尼/索拉非尼组中仑伐替尼的比例、患者体重以及伊匹木单抗的价格。除了仑伐替尼价格上涨外，其他任何单个参数的变化均未将ICER降低到美国WTP阈值范围内，这证实了我们基础案例分析的稳健性。ICER的散点图和成本效果可接受曲线如图4所示。在1000次模拟的概率敏感性分析中，比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与仑伐替尼/索拉非尼，在美国WTP阈值范围10万美元/QALY和15万美元/QALY下，该方案分别仅在20%和4.6%的情景中具有成本效果。
情景分析结果
在使用替代的美国WAC药品定价的情景中，ICER为149,287.06美元/QALY，使得纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案具有成本效果，这改变了基础分析的结论。在药物浪费的情景分析中，向上取整法得出的ICER为263,828.90美元/QALY，而剂量调整法得出的ICER为221,097.95美元/QALY。这表明，在现实世界的实践中，采用剂量调整法（±10%）计算患者剂量将为每名患者每获得一个QALY节省42,730.95美元。在另一个评估从静脉注射改为皮下注射纳武利尤单抗的情景中，ICER仍然很高，为204,883.00美元/QALY，基础案例分析结论不变。然而，当将纳武利尤单抗的维持期给药间隔延长至480 mg/q8w时，ICER降至82,201.58美元/QALY，显著低于美国WTP阈值范围，并改变了基础案例分析的结论，使得纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案变得具有成本效果。ICER随着时间范围的延长而降低。当模型时间范围缩短至5年时，ICER为401,148.14美元/QALY。当模型时间范围延长至15年时，ICER为165,078.14美元/QALY。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案降价后的成本效果概率见支持信息表S8。总体而言，如果纳武利尤单抗和伊匹木单抗的价格降至原价的89.2%，该方案的成本效果概率将增加至50%。
讨论
与以往研究不同，CheckMate 9DW试验的对照组包含85%的仑伐替尼，这种设计更好地反映了当代临床实践。真实世界证据表明，仑伐替尼作为不可切除HCC的一线靶向治疗越来越受到青睐。FDA已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除HCC的一线治疗。然而，由于FDA在其审查过程中不考虑药品定价或经济因素，这种新治疗方案的经济影响仍不确定。我们的研究结果表明，从美国医疗支付方的角度来看，与仑伐替尼/索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案不太可能具有成本效果，这一结论得到我们一系列敏感性分析的支持。
由于基于ICI的疗法已成为不可切除HCC的标准治疗，尽管有几项研究评估了这种新方案的成本效果，但大多数缺乏成本效果。药品定价是导致基于ICI的方案缺乏成本效果的关键参数。我们的研究发现，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案维持期每周期成本与仑伐替尼/索拉非尼相当（12,527.84美元 vs. 11,734.31美元）。然而，在诱导期，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案的每周期成本是仑伐替尼/索拉非尼的四倍（43,521.17美元 vs. 11,734.31美元）。诱导期的巨大成本差异是由伊匹木单抗的高价格驱动的。伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂，于2011年获FDA批准用于治疗黑色素瘤，是首个进入市场的ICI。其溢价定价建立在黑色素瘤（一个具有显著生存获益和高WTP的适应症）的基础上，并在其他癌症中维持不变，没有实质性降低。这种基于初始适应症的定价系统给美国医疗体系带来了巨大挑战。因此，我们的研究强调了美国政策制定者探索适应症特异性定价、覆盖和报销政策的必要性。
尽管时间范围敏感性分析没有改变基础案例分析的结论，但我们观察到ICER随着时间范围的延长呈下降趋势。这在很大程度上归因于免疫疗法固有的“长尾效应”。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案显示出24个月OS率为49%，36个月OS率为38%，在已获批的不可切除HCC一线系统性治疗方案中名列前茅。纳武利尤单抗在2年维持治疗后停药，而TKI通常无限期持续使用，导致长期成本存在显著差异。一旦对免疫疗法产生反应，其反应往往比靶向药物更持久。因此，在未来，选择对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗有潜在反应的患者对于减轻患者的经济负担至关重要。
与大多数研究不同，我们的分析在基础案例分析中使用了Levy等人提出的药品定价方法，而不是美国WAC价格。在这种替代定价方法下，计算出的ICER与使用WAC价格得出的ICER存在显著差异（200,408.61美元/QALY vs. 149,287.06美元/QALY）。这种差异主要是由伊匹木单抗较高的基础案例价格和仑伐替尼较低的基础案例价格驱动的，这两个参数被确定为对ICER影响最大。它们相反的方向性效应导致ICER显著增加。
在一项情景分析中，用Opdivo Qvantig替代静脉注射纳武利尤单抗用于维持期，由此产生的ICER变化并不显著（200,408.61美元/QALY vs. 204,883.00美元/QALY）。有几个因素导致了这一结果。首先，480 mg静脉注射纳武利尤单抗的成本为15,844.80美元，而1200 mg皮下注射Opdivo Qvantig的成本为16,260美元。其次，虽然我们的模型包含了药品购置和管理成本，但它没有捕捉到与皮下给药相关的隐性费用的减少（例如缩短的输注时间和废物管理成本）。我们的发现强调了需要进行进一步研究，以比较其他Opdivo Qvantig给药策略与标准480 mg/q4w静脉给药方案的药代动力学和药效学特征。
纳武利尤单抗对PD-1受体具有高亲和力，并且在0.1至10 mg/kg每2周一次的剂量范围内表现出平坦的暴露-反应关系。这些特性支持探索替代给药策略以减轻患者的经济负担。我们的结果表明，将纳武利尤单抗维持期给药间隔延长至480 mg/q8w，同时保持非劣效的血药浓度，将显著降低ICER至82,201.58美元/QALY。由于伊匹木单抗和TKI是剂量依赖性疗法，我们的情景分析侧重于调整纳武利尤单抗的给药策略。然而，药代动力学非劣效性并不能保证药效学等效，我们建议进行进一步的临床研究来评估替代纳武利尤单抗给药策略的安全性和有效性。
研究表明，药物浪费平均使癌症治疗成本增加21.8%，导致40%的抗癌药物成本效果分析不具有成本效果。我们的情景分析显示，当排除药物浪费时（一个不切实际的临床假设），ICER为200,408.61美元/QALY。相比之下，应用向上取整法时ICER增加至263,828.90美元/QALY，使用剂量调整法时ICER为221,097.95美元/QALY。鉴于零浪费在现实环境中是不切实际的，并且考虑到剂量调整法既可行又在药代动力学上不劣于向上取整法（仅此方法每获得一个QALY可节省42,730.95美元），我们建议在临床实践中采用剂量调整法，以减轻患者的财务负担。
优势与局限性
我们的研究有几个优势。首先，据我们所知，这是首个比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与仑伐替尼/索拉非尼治疗不可切除HCC的成本效果分析，为不可切除HCC的治疗选择提供了经济证据。其次，鉴于CheckMate 9DW中观察到的OS曲线交叉以及
