锂是一种天然存在于水和食物中的微量元素，广泛用于制造电池、陶瓷、玻璃、润滑剂和药品（Dolara, 2014; Lindsey et al., 2021）。临床研究表明，锂是治疗双相情感障碍的金标准（Eyre-Watt et al., 2021），并且其抗自杀作用已被充分证实（Barjasteh-Askari et al., 2020; Blüml et al., 2013; Liaugaudaite et al., 2017; Palmer et al., 2018），同时还能降低精神科住院率（Dawson et al., 1972; Voors, 1972）。这些治疗效果被认为是通过诱导抗炎因子、抗氧化酶和自由基清除剂来实现的，这些因素有助于防止线粒体功能障碍（Ghanaatfar et al., 2023）。在美国，锂在土壤和沉积物中天然丰富，通过与矿床的地球化学相互作用进入地下水（Shacklette et al., 1973）。由于地下水是美国主要的饮用水来源，因此它是普通人群接触环境锂的主要途径（Adeel et al., 2023）。
痴呆症是美国最严重的神经精神疾病之一（Feigin et al., 2021），最近成为研究锂暴露潜在健康影响的焦点（Chen et al., 2022; Duthie et al., 2023; Fraiha-Pegado et al., 2024; Gerhard et al., 2015; Kerr et al., 2018; Kessing et al., 2010; Kessing et al., 2017; Kessing et al., 2008; Muronaga et al., 2022; Parker et al., 2018; Terao et al., 2024; Terao et al., 2006; Velosa et al., 2020）。精神病学临床研究表明，长期锂治疗可降低双相情感障碍患者患痴呆症的风险（Gerhard et al., 2015; Kessing et al., 2010; Terao et al., 2006; Velosa et al., 2020）。最近的一项神经病理学研究发现，锂是轻度认知障碍（MCI）患者大脑中唯一显著减少的金属，这表明锂稳态的破坏可能是阿尔茨海默病（AD）发病机制的早期事件（Aron et al., 2025）。尽管锂对痴呆症影响的生物学机制尚未完全明了，但病理学研究表明，其神经保护作用可能是通过抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3），特别是β亚型来实现的（Hooper et al., 2008）。这种抑制作用可以减少β-淀粉样蛋白的积累和tau蛋白的过度磷酸化（Kessing et al., 2010; Nunes et al., 2015; Pereira et al., 2024），这两种过程与痴呆症的发病机制密切相关（Muyllaert et al., 2008; Phiel et al., 2003; Toricelli et al., 2021）。然而，锂的潜在神经保护益处必须与其已知的毒性作用相权衡，尤其是对老年人的毒性作用（Arnaoudova, 2014; Fraiha-Pegado et al., 2024; Munshi and Thampy, 2005）。
最近的研究探讨了通过饮用水接触锂与痴呆症结果之间的潜在关系，但研究结果仍不一致。两项流行病学研究报告称饮用水中的锂浓度与痴呆症或阿尔茨海默病结果呈负相关（Fajardo et al., 2017; Muronaga et al., 2022），而其他研究则显示无关联或甚至呈正相关，特别是在亚组分析中（Duthie et al., 2023; Parker et al., 2018）。值得注意的是，一项丹麦研究表明，锂浓度与痴呆症的结果之间存在非线性关系，具体取决于暴露水平（Kessing et al., 2017）。这些差异可能反映了锂浓度范围、研究设计、样本大小以及年龄等关键混杂因素调整的差异（Fraiha-Pegado et al., 2024）。在美国，现有研究仅依赖于地下水中的锂数据，这可能无法准确反映饮用水中的锂暴露情况。鉴于美国痴呆症患病率的上升（Wimo et al., 2023）以及文献中缺乏共识，需要进一步使用地理范围全面的饮用水数据进行研究，以明确环境锂暴露在痴呆症风险中的潜在作用。
为填补现有文献的空白，我们在美国进行了全国范围内的县级分析，研究饮用水中锂暴露与痴呆症相关结果（包括患病率、发病率和死亡率）之间的关联。本研究利用了第五项未受监管污染物监测规则（UCMR 5）新发布的数据集——这一全国性资源涵盖了约70.5%的美国人口的公共供水系统（PWSs）中的锂浓度。我们还使用了美国首个公开发布的痴呆症数据平台（U.S. Dementia DataHub）中的县级痴呆症结果数据，该平台涵盖了所有医疗保险受益人。这两个数据集使我们能够进行大规模评估，并提高了地理和人口覆盖范围。此外，我们还包括了一组全面的协变量，并进行了性别分层分析，以探讨锂与痴呆症结果之间关联的潜在效应修饰。这是迄今为止关于这一主题最广泛的基于美国的生态学分析，为环境锂暴露的潜在健康影响提供了新的见解。
