《Blood Science》：Systemic high-dose MTX and BTK inhibitors in vitreoretinal lymphoma: efficacy and survival analysis
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本综述通过回顾性分析56例玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）患者数据，系统评估了高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）对无进展生存期（PFS）、中枢神经系统（CNS）进展及总生存期（OS）的影响。研究证实HD-MTX可显著延长PFS并降低CNS复发风险（17.2% vs 62.5%, p=0.001），而BTKi联合方案虽未显著改善PFS，但显示出降低CNS复发的临床趋势。结果支持系统性HD-MTX作为VRL一线治疗的核心地位，为优化该罕见淋巴瘤的个体化治疗提供循证依据。
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引言
玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）是一种罕见的中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）亚型，以B细胞淋巴瘤为主。其临床表现与葡萄膜炎相似且对糖皮质激素治疗有短暂反应，常导致诊断延迟。尽管初期症状隐匿，但疾病可能引发不可逆的视力丧失或CNS复发，预后较差。根据恶性淋巴细胞初始浸润部位，原发性VRL（PVRL）局限于玻璃体或视网膜，而继发性VRL（SVRL）源于CNSL或系统性淋巴瘤。作为最常见的眼内淋巴瘤类型，VRL因解剖结构限制和高CNS进展风险面临治疗挑战。目前治疗方案存在争议，局部治疗如玻璃体内甲氨蝶呤注射（IVT-MTX）和放疗可控制眼内病变，但无法阻止CNS播散（主要死亡原因）。系统性治疗尤其是高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）方案通过清除隐匿的全身或CNS肿瘤细胞降低CNS进展风险，但其疗效和毒性需在VRL队列中进一步验证。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的关键激酶，在B细胞淋巴瘤发病中起核心作用。BTK抑制剂（BTKis）如伊布替尼在CNSL中显示疗效，其作用可能与血视网膜屏障与血脑屏障的生理相似性相关，但VRL特异性临床证据仍有限。
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方法
研究纳入2019年8月至2025年7月确诊的56例VRL患者（北京同仁医院51例，武汉协和医院5例），包括47例PVRL、2例原发性CNSL（PCNSL）继发眼内受累及7例诊断时合并PCNSL与VRL。治疗方案具异质性：18例仅接受IVT-MTX，29例接受HD-MTX为基础的系统治疗（联合CD20单抗或BTKi），30例接受BTKi（其中22例联合HD-MTX）。主要终点包括治疗反应、PFS、OS和CNS进展发生率，次要终点涵盖眼部和脑部复发。诊断时患者接受全身评估（脑MRI、PET-CT、诊断性玻璃体切除、眼内IL-10/IL-6检测），治疗反应通过眼科检查和神经影像评估。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型。
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结果
3.1. 患者特征与治疗
中位年龄56岁（35-79），51.8%为双侧眼受累。54例为B细胞淋巴瘤，25例经细胞学确诊，31例基于IL-10/IL-6比值>1联合临床证据诊断。初始治疗分组显示IVT-MTX单用占30.4%，HD-MTX为基础化疗占23.2%，BTKi联合方案占较高比例。
3.2. 肿瘤反应与生存
51例可评估患者中，68.6%达完全缓解（CR），29.4%为部分缓解（PR）。全队列中位PFS（mPFS）为800天，HD-MTX组较非HD-MTX组显著延长（1287天 vs 376天, p=0.003）。BTKi单药或联合方案未显著改善PFS（p>0.05）。SVRL患者PFS有优于PVRL趋势（p=0.087），HD-MTX在PVRL亚组中仍显著延长mPFS（p=0.019）。中位OS未达到，5年OS率47.9%。
3.3. 毒性及复发
38例出现治疗相关毒性，以Ⅰ-Ⅱ级血液学毒性为主（中性粒细胞减少31.6%），无治疗相关死亡。中位随访593天，47.2%患者复发，CNS复发占主导（40.4% PVRL患者）。HD-MTX组CNS进展率显著低于非HD-MTX组（17.2% vs 62.5%, p=0.001），中位脑部无复发生存（BFS）延长（1341天 vs 401天, p=0.006）。HD-MTX联合BTKi组复发率呈降低趋势（9.1% vs 42.9%, p=0.074）。
3.4. 复发后治疗
80%复发患者接受二线HD-MTX为基础化疗，联合CD20单抗或BTKi后12例达CR。多因素分析显示系统性治疗是CNS/全身复发的独立保护因素（OR=0.109, p=0.007），而既往糖皮质激素使用增加复发风险（OR=8.573, p=0.030）。
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讨论
本研究证实HD-MTX系统性治疗可显著改善VRL患者PFS并降低CNS进展风险，与既往研究一致。IVT-MTX虽能控制眼内病变，但无法替代系统性治疗对CNS的防护作用。HD-MTX联合BTKi虽未显著提升PFS，但可能通过协同作用增强CNS保护效果。安全性分析显示治疗方案耐受性良好。局限性包括回顾性设计和小样本量，需前瞻性研究验证组合策略。结论支持将HD-MTX作为VRL一线系统性治疗核心，尤其针对高CNS复发风险患者。
