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本综述系统梳理了基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI-MS）中有机基质的发展与应用。文章详细阐述了各类有机基质（如肉桂酸、苯甲酸、黄酮、香豆素等衍生物）的结构特点、电离机制及其在蛋白质、肽段、脂质、寡糖等生物分子分析中的性能。特别强调了新型基质（如反应性基质、离子液体基质、二元/混合基质）的设计策略及其在提高检测灵敏度、空间分辨率和定量准确性方面的优势。文章指出，理性设计具有特定功能基团的基质是未来提升MALDI-MS在代谢组学、脂质组学和临床诊断中应用潜力的关键方向。
基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI-MS）技术自诞生以来，已成为分析生物大分子和复杂混合物不可或缺的工具。其核心在于使用合适的基质，该基质能有效吸收激光能量并促进分析物的解吸和电离（D/I）。有机小分子（SOM）基质因其优异的紫外吸收特性、多样的结构功能性和广泛的适用性，成为研究和实际应用的焦点。
有机小分子基质概览
SOM基质可根据其核心化学结构分为多个主要类别。经典的肉桂酸衍生物，如芥子酸（SA）、阿魏酸（FA）、咖啡酸（CA）、α-氰基-4-羟基肉桂酸（CHCA）和3,4-二甲氧基肉桂酸（DMCA），因其强紫外吸收和高效的质子转移能力而被广泛应用。苯乙酮衍生物，如2,4-二羟基苯乙酮（2,4-DHAP）、2,5-二羟基苯乙酮（2,5-DHAP）和2,4,6-三羟基苯乙酮（THAP），特别适用于蛋白质、肽和寡糖的分析。苯甲酸衍生物，如2,5-二羟基苯甲酸（DHB）及其硝基取代物（如3-羟基-4-硝基苯甲酸，3H4NBA），在蛋白质和代谢物分析中表现出色。此外，噻唑、蒽、黄酮、香豆素、吡啶、苯酚等结构类型的化合物也被开发为有效的MALDI基质，各自在分析特定类型的化合物（如脂质、核酸、碳水化合物）时展现出独特优势。
基质电离机制探析
MALDI的电离机制复杂，涉及初级电离和次级电离过程。初级电离模型包括光激发/聚集模型、“幸运幸存者”或簇模型、耦合物理化学动力学（CPCD）模型、激发态质子转移（ESPT）模型、自质子解离模型和热诱导质子转移模型等。这些模型试图解释基质如何吸收激光能量并产生初始离子。次级电离过程则包括基质抑制效应（MSE）、分析物抑制效应（ASE）、质子转移、阳离子化、电子转移和多电荷电离等，这些过程最终决定了观测到的分析物离子种类和信号强度。对于无机纳米材料基质，其电离机制可能主要遵循热驱动过程，但也涉及热电子发射、电荷转移、相变和纳米光子电离等非热机制。
理性设计与新型基质开发
为了克服传统基质的局限性（如晶体不均匀、背景干扰强、真空稳定性差），研究人员转向理性设计新型基质。策略包括基质衍生化、开发反应性基质、离子液体基质（ILM）以及二元或混合基质。
反应性基质不仅作为能量吸收体，还能与分析物发生特定化学反应（如希夫碱合成、沃尔夫-基施纳还原、缩合反应、加成反应、电子转移反应），从而对目标官能团（如羰基、氨基、羟基、碳碳双键）进行原位衍生化，显著提高电离效率和检测灵敏度。例如，2,4-二硝基苯肼（DNPH）可用于衍生化含羰基的类固醇，而吡啶盐可与伯胺反应形成吡啶阳离子，增强神经递质等的检测。
离子液体基质（ILM）由有机阳离子和有机/无机阴离子组成，具有低蒸气压、高溶解度和均匀的样品分布等优点。例如，CHCA与咪唑（IM）或吡啶（Pyr）形成的ILM，在肽、脂质和碳水化合物分析中表现出比传统固体基质更好的重现性和灵敏度。
二元或混合基质通过组合两种或多种化合物，利用协同效应来优化性能。例如，DHB与螺胶（SPM）或甘油混合可改善晶体形态和盐耐受性；CHCA与9-氨基吖啶（9-AA）或2,4,6-三羟基苯乙酮（2,4,6-THAP）组合可用于双极性模式检测，同时分析带正电和负电的离子。
应用领域拓展
新型有机基质的开发极大地拓展了MALDI-MS的应用范围。在蛋白质组学中，高灵敏度的基质实现了低丰度蛋白质和翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）的分析。在脂质组学中，特异性基质能够对复杂生物样品中的多种脂质类别进行原位成像，揭示其在组织和细胞中的空间分布。在代谢组学中，低背景干扰的基质使得小分子代谢物的高通量检测和定量成为可能。此外，在药物分析、环境污染物检测和临床诊断领域，MALDI-MS结合新型基质也展现出巨大潜力。
挑战与未来展望
尽管有机基质取得了显著进展，但仍面临一些挑战。例如，对于某些难电离化合物（如中性脂质、某些代谢物），仍需开发更具针对性的基质。基质的晶体形貌、与分析物的共结晶行为以及在不同实验条件下的稳定性仍需精细调控。未来研究将更侧重于基于计算化学和结构-活性关系的理性设计，以开发具有特定功能（如靶向特定官能团、增强特定离子化路径）的“智能”基质。将MALDI-MS与其他技术（如离子迁移谱、高分辨率质谱）联用，并开发自动化、高通量的样品制备方法，也将是重要方向。
总之，有机基质是MALDI-MS技术的核心组成部分。通过持续的材料创新和机理研究，新型有机基质必将进一步推动MALDI-MS在生命科学、医学诊断、药物开发和环境监测等领域的广泛应用，为科学研究提供更强大、更精准的分析工具。
