《Frontiers in Immunology》：T cell and monocyte activation in concert with hematopoietic stem cell interactions shapes the post-allogeneic transplant immune landscape in poor graft function
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本综述系统阐释了异基因造血干细胞移植（alloSCT）后不良植入功能（PGF）的免疫学机制，揭示了T细胞寡克隆扩增、单核细胞过度活化与造血干细胞（HSC）间异常相互作用共同驱动骨髓高炎症微环境的核心病理过程，为免疫调节疗法干预PGF提供了理论依据。
引言
异基因造血干细胞移植（alloSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤的重要手段，但移植后不良植入功能（PGF）作为严重并发症，以完全供体嵌合状态下的持续性全血细胞减少为特征，显著增加感染、出血及输血依赖风险。尽管PGF的临床意义明确，但其在移植后造血重建过程中的细胞与分子机制尚未被系统阐明。
研究方法与队列特征
本研究整合组织学、免疫学及分子生物学多组学技术，对PGF患者、良好植入功能（GGF）患者及健康供者（HD）的骨髓（BM）与外周血（PB）样本进行对比分析。回顾性队列包含328例alloSCT受者，其中49例符合PGF诊断标准。生存分析显示PGF患者2年总生存率显著低于非PGF患者（60% vs. 75%），且未恢复骨髓功能者中位生存期仅246天。实验队列纳入24例PGF与23例GGF患者，两组在疾病风险指数、预处理强度等基线特征上匹配。
造血与免疫重建异常
移植后100天（D100）的骨髓分析显示，PGF患者CD34+造血干祖细胞（HSPC）数量显著低于HD与GGF组，且粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）比例升高、淋巴祖细胞（LymP）减少，提示髓系分化偏倚。单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步证实PGF患者骨髓单核细胞（BMMNC）中HSPC比例降低，单核系细胞频率升高。数字空间蛋白分析（DSP）显示PGF患者骨髓CD45+细胞密度降低，且单核细胞标志CD14、免疫调节分子HLA-DR与OX40L表达上调。
T细胞活化与克隆动态
流式细胞术与scRNA-seq分析表明，PGF患者终末效应记忆T细胞（TEM）比例及PD-1表达显著升高，尤其以CD8+T细胞为著。T细胞受体（TCR）测序显示移植后T细胞呈寡克隆扩增，克隆性在D30与D100持续偏高，且PGF患者克隆扩张程度高于GGF。高度扩增的T细胞克隆（克隆规模≥10）表现出更强的细胞活化、IFN-γ信号及耗竭相关基因表达，且该现象在PGF中更为突出。动态分析发现GGF患者克隆规模随时间扩大，而PGF患者克隆组成波动显著，提示异常免疫选择压力。
单核/巨噬细胞介导的炎症应答
PGF患者骨髓中单核细胞总数、M2型巨噬细胞比例及PD-L1表达均显著高于HD。基因集富集分析（GSEA）提示PGF单核细胞中细胞活化、IFN-γ信号、TNF-α/NF-κB通路等炎症相关通路显著激活，同时凋亡与TGF-β信号同步上调，反映其处于高增殖-高耗竭状态。细胞因子分析显示PGF患者骨髓中IL-10、TNF、FAS等免疫调节与促凋亡因子高表达，而支持造血功能的CXCL12、HGF等因子表达受损。
细胞间相互作用网络
通过CellPhoneDB推断的细胞互作网络表明，移植后免疫细胞与HSPC间相互作用增强，尤其在PGF患者中更为显著。关键配体-受体对如TNFSF13-TNFRSF14（诱导凋亡）、TGFB1-TGFBR1（抑制HSC自我更新）及半乳糖凝集素（LGALS）家族分子交互可能介导HSC功能抑制。互作强度热图显示PGF中单核细胞-HSPC、T细胞-HSPC间信号通路的激活程度显著高于GGF与HD。
讨论与展望
本研究通过多组学整合分析，提出PGF的"种子-土壤-气候"模型：HSC（种子）数量减少与凋亡通路激活、骨髓微环境（土壤）支持功能受损、免疫细胞（气候）过度活化三者协同导致PGF。T细胞寡克隆扩增与单核细胞炎症极化共同驱动高炎症骨髓微环境，通过配体-受体交互（如TGF-β/TGFBR）直接抑制HSC功能。现有PGF治疗策略如血小板生成素受体激动剂或CD34+细胞回输效果有限，本研究为免疫调节疗法（如PD-1/PD-L1阻断、靶向单核细胞活化）提供了理论依据。未来需扩大队列并引入功能性实验，深入探索基质细胞-免疫细胞互作在PGF中的作用机制。
