《Frontiers in Oncology》：Osteoradionecrosis after mandibular reconstruction: a comparative cohort study on quality of life and complications
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本研究通过前瞻性队列设计，对比分析下颌骨节段性切除并游离腓骨瓣（FFF）重建术后，放射性骨坏死（ORN）、恶性肿瘤及良性病变患者的生活质量（QoL）与手术结局。结果显示，ORN患者术后12个月全球健康状况（QLQ-C30）显著更差，疼痛评分（QLQ-H&N35）更高，主要并发症（Clavien-Dindo ≥ III）发生率高达48.9%，且缺损长度与手术时间是独立风险因素。研究强调ORN管理需结合虚拟手术计划（VSP）与长期多学科支持。
引言
下颌骨节段性切除联合游离腓骨瓣（FFF）重建是现代头颈重建外科的核心技术，旨在恢复因重大颌骨缺损所致的外形与功能丧失。该手术最常见于肿瘤切除后，同时也是治疗头颈癌放疗后严重并发症——放射性骨坏死（ORN）的关键干预措施。ORN以进行性、难愈性、低血管性的骨坏死为特征，常导致慢性疼痛、病理性骨折、口腔皮肤瘘及严重功能损害。尽管微血管重建技术在此类挑战性患者群体中的成功率已得到确认，但其对患者长期生活质量（QoL）及整体康复体验的影响仍存在显著认知空白。
现有文献指出，ORN患者具有独特的复杂临床特征。他们通常年龄更大，合并症负担更重，手术区域因既往放疗和多次手术而条件不佳。这些因素导致其骨与软组织缺损更广泛、手术时间更长、重建更复杂。临床实践中普遍认为ORN患者术后并发症发生率更高。然而，其康复的主观维度，如疼痛轨迹、功能恢复及整体健康感，相对研究不足。传统手术指标（如皮瓣存活率）虽重要，但无法完全捕捉ORN幸存者即使在外科手术成功后，日常生活中可能仍持续存在的、往往致残的症状负担。
因此，本研究旨在对三个不同队列（ORN患者、恶性肿瘤患者及良性病变患者）行下颌骨FFF重建术后的QoL与手术结局进行全面、纵向比较。我们假设，尽管微血管重建成功，但ORN队列的QoL恢复轨迹将显著弱于两个对照组，表现为持续性疼痛、持久性功能缺陷及高症状负担。此外，我们预期ORN队列的主要手术并发症发生率将显著更高，且独立于其他已知风险因素。
方法
研究设计与患者人群
这项比较性队列研究在郑州大学第一附属医院进行（2020年1月至2024年10月），对前瞻性收集的临床数据进行了回顾性分析。研究方案获医院机构审查委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。连续纳入计划接受下颌骨节段性切除并即刻FFF重建的成年患者（≥18岁），并根据基础诊断分为三个队列。ORN队列包括确诊为ORN的患者，其定义包括头颈部放疗史、持续临床症状（如疼痛、骨暴露或口腔皮肤瘘）以及影像学证据。恶性肿瘤对照组包括因原发或复发恶性肿瘤累及下颌骨而行切除的患者，不包括ORN病例。良性对照组包括未接受放疗的良性下颌骨病变患者。统一的排除标准包括：年龄小于18岁；因认知障碍、语言障碍或文盲无法完成QoL问卷；同一部位既往有显微血管重建史；同时存在其他部位需在12个月内治疗的活跃恶性肿瘤；以及存在严重、未控制的全身性疾病可能影响安全手术或混淆康复评估。为确保纵向分析的数据完整性，在12个月评估前失访或拒绝参与的患者也被排除。
样本量计算
样本量基于研究期间符合纳入标准的患者的可行性和可用性确定。鉴于比较性队列设计及需要FFF重建的晚期ORN发病率相对较低，未进行事前功效计算。相反，我们旨在纳入本院所有符合条件的连续患者，以最大化统计效力并确保三个队列的代表性数据。
数据收集与变量
通过患者访谈、临床检查和电子病历收集数据，涵盖一系列变量。基线人口统计学和临床变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟和饮酒状况、槟榔使用、合并症及详细肿瘤病史。记录的手术变量包括使用Boyd系统分类的下颌骨切除范围、骨与软组织缺损尺寸、手术时间和缺血时间，以及具体的重建细节（如腓骨段数量和虚拟手术计划（VSP）的使用）。主要结局变量是使用EORTC QLQ-C30（3.0版）和EORTC QLQ-H&N35问卷在术前、术后3、6、12个月评估的QoL，以及主要手术并发症（定义为需要干预的并发症，Clavien-Dindo III级或以上）的发生率。次要结局包括皮瓣成功率（定义为完全存活且无需因血管问题再次手术）、功能结局（如切牙间距离和饮食水平）以及其他并发症（如伤口感染、瘘管、硬件问题及内科疾病）。
手术技术
所有手术均由同一经验丰富的显微外科医生团队完成，以尽量减少技术差异。手术方案包括在ORN队列中积极切除所有坏死骨和软组织，直至达到有活力的、出血的边界。首选游离骨皮腓骨瓣进行下颌骨重建。使用重建板固定皮瓣，并根据需要进行截骨术。微血管吻合通常与颈部受区血管（如面动脉/静脉或甲状腺上动脉/静脉）进行。
统计分析
描述性统计中，正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态数据以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。分析计划针对具体研究目标制定。对于比较ORN与良性对照组纵向QoL的首要目标，采用线性混合效应模型，该模型包含队列、时间（作为分类变量）以及队列与时间的交互项，以检验QoL变化轨迹是否在组间存在差异，同时考虑个体内重复测量的相关性。对于第二个主要目标，即比较三个队列的主要手术并发症发生率，使用卡方检验进行整体检验。若显著，则使用Bonferroni校正进行事后两两比较。为控制两个分析中的潜在混杂因素，构建了多变量模型：线性混合模型针对基线协变量进行调整，多变量逻辑回归模型用于并发症结局，以队列分配为主要自变量并调整相同的混杂因素。计划进行基于下颌骨缺损位置（前部 vs. 侧方）的亚组分析。
进行了事后敏感性分析，以检验恶性队列内既往放疗的影响。将恶性队列患者分为两个亚组：接受辅助放疗（Malignant+RT）和未接受放疗（Malignant-RT）。使用多变量线性回归（调整与主要分析相同的协变量）比较四个组（良性、Malignant-RT、Malignant+RT、ORN）的12个月QoL结局（QLQ-C30的全球健康状况和QLQ-H&N35的疼痛评分）。
所有统计分析使用R 3.4.3进行，双侧p值<0.05认为有统计学意义。
结果
基线数据
最终共纳入245例患者，其中ORN队列45例，恶性队列160例，良性队列40例。各队列基线特征存在显著差异。ORN队列患者年龄更大（平均62.5岁），当前吸烟（62.2%）、饮酒（48.9%）和槟榔使用（17.8%）等风险因素患病率高于良性队列（均p<0.05）。合并症，尤其是高血压和糖尿病，在ORN队列中最常见（84.4%, p<0.001）。ORN队列均有放疗史（100%），其中三分之二（66.7%）在受累部位有既往手术史。下颌骨缺损位置分布差异显著，良性队列前部缺损比例最高（30.0%），恶性队列最低（13.8%, p=0.032）。
各队列在切除和重建复杂性方面存在显著差异。ORN队列缺损最广泛，中位骨缺损长度最长（13.0 cm），中位软组织缺损面积最大（45.0 cm2，均p<0.05）。因此，ORN队列手术时间最长（中位数585分钟, p<0.001）。缺损分类也不同，ORN（22.2%）和良性（25.0%）队列Boyd H类缺损比例较高，而恶性队列主要为Boyd L类（73.7%, p<0.001）。VSP使用率在良性（82.5%）和ORN（71.1%）队列中最高，恶性队列为51.3%（p<0.001）。
生活质量
所有组别在术后3个月均出现预期的QoL下降，但ORN队列在12个月时大多数领域的评分未能恢复到术前基线水平。ORN组的全球健康状况术前基线水平较低（52.3分），在3个月时进一步下降至44.1分，12个月时仅恢复至62.3分，表明净改善后患者的总体QoL仍低于术前。同样，12个月时躯体功能评分75.4分仍远高于术前水平70.1分。这种持续性缺陷在症状量表上更为明显。ORN组在3个月时报告的疲劳、疼痛和失眠症状严重升高，至12个月时这些症状负担仍然很重。食欲丧失等症状在3个月时极高（60.1分），尽管有所改善，但在12个月时仍很严重（28.7分）。
在QLQ-H&N35量表中，吞咽、言语、社会进食和社会接触等评分从严重的术后峰值仅略有改善，在12个月时仍显著升高。既往放疗的后遗症在口干和唾液粘稠的评分上表现得尤为突出，这些评分在整个一年内几乎没有任何改善。此外，ORN组在术后所有时间点对止痛药、营养补充剂和饲管的持续高使用率反映了其对大量支持性护理的持续依赖。作为对比，良性队列表现出强劲的"V型"恢复，其评分在12个月时不仅反弹，甚至超过了术前基线水平。因此，ORN组与良性组之间的功能和症状差距在所有时间点都很大且具有统计学意义，凸显了ORN患者独特且持续存在的疾病负担。
选择全球健康状况和疼痛进行多变量分析具有策略性。全球评分提供了患者整体健康感的明确、综合性衡量指标，显示了ORN对生活质量的全面损害。疼痛领域是ORN的主要特征，指出了这一损害的关键驱动因素。这种评估总体负担和特定高影响症状的双重方法，有力地量化了ORN的深刻且独立的负面影响，证实其导致显著更差的生活质量和严重的持续性疼痛综合征。归属于ORN队列与12个月时全球健康状况降低14.1分以及疼痛评分升高21.5分独立相关。手术复杂性和重建细节是显著的独立影响因素。较大的骨缺损长度与较差的全球健康状况和较高的疼痛评分相关。使用VSP是保护性因素，与显著更好的全球健康状况相关。较长的手术时间是疼痛增加的独立预测因素。合并症的存在也是疼痛评分较高的显著预测因素。
手术并发症
主要手术并发症的发生率在各队列间差异显著（p<0.001），ORN队列负担最重，达48.9%（22/45），而恶性队列为25.0%（40/160），良性队列为17.5%（7/40）。单变量分析确定了与并发症风险相关的多个因素，包括属于ORN队列、吸烟、合并症、既往手术、较大缺损尺寸和较长手术时间。在多变量模型中，与ORN队列相比，恶性队列和良性队列发生主要并发症的比值比均显著降低。此外，较大的骨缺损长度是显著的独立风险因素，而其他变量（如吸烟和既往手术）在调整后的模型中影响减弱，不再显著。
次要结局
总体皮瓣存活率很高，成功率为98.0%（240/245）。共有5例皮瓣失败：3例完全坏死（ORN队列2例，恶性队列1例），2例部分坏死需要手术修正（均在ORN队列）。因此，ORN队列的皮瓣失败率（8.9%, 4/45）显著高于恶性队列（0.6%, 1/160）和良性队列（0%, 0/40）（p<0.001）。
ORN队列术后功能严重受损。12个月时切牙间距离中位数为25.0 mm，显著低于恶性队列（35.0 mm）和良性队列（42.0 mm）（均p<0.001）。
饮食结局模式相似。在12个月随访时，仅有24.4%（11/45）的ORN患者恢复普通饮食，而恶性队列和良性队列分别为55.0%（75/136）和87.5%（35/40）（p<0.001）。大多数ORN患者（57.8%, 26/45）仍处于软食或糊状饮食状态。
下颌骨缺损位置的影响
与侧方缺损患者相比，前部缺损患者在12个月时报告的全球健康状况显著更差，疼痛评分显著更高，这是在调整了队列和其他协变量后的结果。然而，对于两个QoL结局，缺损位置与队列分配之间均无显著的交互作用，表明前部缺损对生活质量的负面影响在所有三个队列中是一致的。同样，对于主要手术并发症，缺损位置也是一个显著的独立预测因素。在多变量模型中，前部缺损与较高的主要并发症风险相关。未发现队列与缺损位置之间存在显著的交互作用，这意味着与前部缺损相关的风险增加在ORN、恶性和良性队列中是均匀的。
恶性队列内放疗的影响
在调整了年龄、缺损大小、手术时间和合并症等协变量后，Malignant+RT亚组（n=112）在几乎所有领域的QoL均显著差于Malignant-RT亚组（n=48）。Malignant+RT亚组的全球QoL低6.8分，疼痛评分高9.4分。Malignant+RT亚组的QoL在多个症状领域（包括疲劳、疼痛、口干和唾液粘稠）与ORN队列非常接近，强调了放疗暴露对长期患者报告结局的实质性且独立的不利影响。
讨论
这项比较性纵向研究表明，因ORN接受下颌骨重建的患者比良性疾病或恶性肿瘤患者经历更为艰难的康复轨迹。尽管重建技术成功率相当，但ORN队列表现出显著更差的长期QoL，其特征是全球健康状况恢复缓慢、严重且持续的疼痛以及多个领域的持久性功能缺陷。此外，ORN队列的主要手术并发症负担显著更高，且独立于其他风险因素。这些发现共同描绘了一幅严峻的图景：ORN不仅仅是一个待解决的外科问题，更是一种慢性、致残性疾病，即使在积极且成功的微血管重建后，仍会对患者的健康留下持久的印记。
ORN患者FFF重建后主要并发症发生率（48.9%）显著升高。ORN重建的高风险特征在既往研究中是一致的。ORN手术的困难性进一步被技术报告所强调：ORN手术区域的特点是纤维化、组织质量差和受区血管稀少。虽然这些研究共同确立了ORN作为高风险手术指征，但我们的分析引入了关键的方法学和分析新颖性。首先，先前的研究主要是回顾性、单队列综述或混杂变量调整有限的比较分析。我们的研究通过前瞻性、三队列设计（ORN vs. 恶性 vs. 良性）并进行全面的多变量调整，分离了ORN疾病实体本身的独立效应。其次，尽管先前的报告记录了较高的绝对并发症发生率，但我们的分析量化了可归因于ORN的相对风险。我们证明，在控制了缺损大小、手术时间和合并症后，与良性患者相比，ORN患者发生主要并发症的比值比仍高出近四倍。这一统计确认表明ORN是一个独立的风险因素，而不仅仅是较大缺损或较长手术时间的替代指标，这是一个显著的进步。它强调了受照射、低血管组织本身的病理生理环境是手术发病率的首要驱动因素， necessitating 在风险分层和患者咨询中需特别将ORN诊断作为关键预后变量。
本研究中观察到的下颌骨缺损位置对QoL和手术并发症的影响与既往文献一致并有所扩展。我们的结果表明，前部缺损与显著更差的全球健康状况、更高的疼痛评分和更大的主要手术并发症风险独立相关。这一发现与前部下颌骨重建的解剖和功能复杂性一致。前部缺损中关键肌肉附着点的丧失可能导致吞咽、言语清晰度和口腔闭合功能受损。缺损位置与病因之间缺乏显著的交互作用，强调了前部重建的固有挑战（如生物力学不稳定、软组织缺损以及需要复杂康复）是普遍存在的，无论基础病理如何。这强化了前部下颌骨缺损代表一个独特且高风险的重建类别，需要细致的计划、先进的技术（如VSP）和个体化的康复方案，以减轻其对功能结局和患者健康的不利影响。
我们的事后分析进一步阐明了放疗在决定长期QoL结局中的作用。与Malignant-RT亚组相比，Malignant+RT亚组患者在多个症状领域的QoL显著更差，在疲劳、疼痛、口干和唾液粘稠等方面与ORN队列的特征非常相似。观察到的损伤等级——良性队列结局最好，其次是Malignant-RT、Malignant+RT，ORN队列最差——表明放疗暴露构成了QoL恢复不佳的梯度风险，其中ORN代表了辐射诱导组织损伤最严重的临床终点。重要的是，这些发现强调了对QoL的负面影响更多地归因于放疗后遗症而非恶性肿瘤本身， reinforcing 放疗相关组织损伤从根本上损害了术后康复轨迹。
本研究存在若干局限性。首先，尽管数据是前瞻性收集的，但研究设计仍是观察性、非随机化的。虽然我们对已知混杂因素进行了全面的多变量调整，但未测量或未记录因素造成的残余混杂可能仍然存在。其次，研究的单中心性质可能影响结果的普适性。第三，随访期限于12个月，可能无法完全捕捉QoL的长期轨迹、晚期并发症或ORN患者的适应性变化。第四，尽管使用了经过验证的工具，但患者报告结局本质上是主观的，可能受到反应偏倚、文化因素或不同期望的影响。最后，虽然我们按放疗暴露对恶性队列进行了分层，但ORN队列本身在既往治疗史、放疗剂量和坏死范围方面存在异质性。由于样本量限制，未基于这些因素进行亚组分析。
总之，这项比较性纵向研究表明，因ORN接受FFF重建的患者面临独特的挑战性康复过程，表现为与良性疾病或恶性下颌骨疾病患者相比，长期QoL显著更差、疼痛持续存在且主要并发症负担更高。这些发现强调，ORN不仅仅是一个外科缺陷，更是一种慢性、致残性疾病，即使在技术成功的重建后仍持续损害患者的健康。研究强调，ORN管理需要范式转变，将细致的手术计划（如VSP）与专门的、长期的多学科支持性护理相结合，旨在症状管理、功能康复和社会心理支持。通过认识到ORN是不良结局的独立预测因素，临床医生可以更好地进行患者咨询、定制干预措施并优先考虑整体护理，以减轻这种毁灭性疾病带来的深刻而持久的影响。
