《Frontiers in Immunology》：Roles of immune cell metabolism in rheumatoid arthritis
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本综述系统阐释了免疫细胞代谢重编程（如糖酵解、脂质代谢异常）通过调控T细胞（CD4+/Th17）、巨噬细胞（M1/M2极化）及滑膜成纤维细胞（FLS）等功能，驱动类风湿关节炎（RA）的炎症反应与关节破坏，并指出靶向HIF-1α、mTOR等通路的新型治疗策略潜力。
1 引言
类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜持续性炎症和关节进行性破坏为特征的自身免疫性疾病。近年研究发现，免疫细胞代谢在RA发病机制中起关键作用。葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的异常重构直接影响了T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及滑膜成纤维细胞（FLS）的功能状态，促进炎症因子释放、血管新生和自身抗体产生。代谢中间产物如乳酸、琥珀酸和谷氨酰胺不仅作为能量底物，还可通过HIF-1α、PI3K/AKT/mTOR和NF-κB等信号通路发挥免疫调节功能，加剧免疫失调和组织损伤。
2 RA中免疫细胞的代谢特征
2.1 T淋巴细胞
RA患者初始CD4+T细胞出现糖酵解能力下降、ATP生成减少及磷酸戊糖途径（PPP）通量增加，导致NADPH消耗增多和活性氧（ROS）积累，推动T细胞向促炎表型转化。调节性T细胞（Treg）在炎症环境下可转化为Th17样致病性细胞，加剧自身免疫反应。
2.2 B淋巴细胞
B细胞通过产生类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）驱动滑膜炎症。调节性B细胞（Breg）分泌IL-10抑制CD4+T细胞增殖，其功能缺失参与RA慢性炎症维持。
2.3 巨噬细胞
M1型巨噬细胞依赖糖酵解和PPP，积累琥珀酸、柠檬酸等代谢物，促进促炎因子释放；M2型则以氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）为主，发挥抗炎作用。滑膜中浸润性巨噬细胞通过代谢重编程参与关节破坏。
2.4 中性粒细胞与滑膜成纤维细胞
中性粒细胞在RA滑膜微环境中主要依赖糖酵解，产生乳酸并释放蛋白酶介导组织损伤。FLS在炎症刺激下异常活化，通过分泌VEGF促进血管新生和滑膜增生，形成侵袭性血管翳。
3 RA中免疫与代谢的相互作用
3.1 糖酵解酶对免疫细胞功能的调控
己糖激酶（HK）、PFKFB3和丙酮酸激酶M2（PKM2）等糖酵解关键酶在RA滑膜细胞中高表达，增强糖酵解通量，促进Th17分化及FLS增殖。抑制PKM2可显著减轻关节肿胀。
3.2 代谢物的免疫调节作用
乳酸促进Th17分化和B细胞活化；琥珀酸通过稳定HIF-1α诱导VEGF生成，加速血管翳形成；脂代谢紊乱影响巨噬细胞极化方向；谷氨酰胺代谢为免疫细胞增殖提供前体物质。
3.3 代谢相关信号通路
mTOR信号通路过度激活促进T、B细胞活化和炎症因子释放；HIF-1α在低氧滑膜中上调血管生成因子ANGPTL4，加剧骨侵蚀；miRNA（如miR-22）通过调控FLS功能参与RA进展。
4 RA中免疫细胞代谢重编程
4.1 代谢重编程对免疫的影响
RA滑膜低氧微环境驱动Warburg效应，促使免疫细胞增强糖酵解以满足生物合成需求。天然化合物如小檗碱、汉防己甲素可通过调节mTOR/NF-κB通路抑制炎症反应。
4.2 靶向代谢的RA治疗策略
小檗碱通过下调miR-155恢复CD4+T细胞稳态；汉防己甲素抑制巨噬细胞促炎因子释放；白芍总苷调控CD4+/CD8+T细胞比例，缓解滑膜炎症。
5 结论
免疫细胞代谢重编程是RA慢性炎症的核心环节，靶向糖酵解、氨基酸代谢等关键通路有望通过恢复免疫耐受实现疾病调控。未来需结合代谢组学与免疫表型分析，推动个体化治疗策略发展。
