《Frontiers in Oncology》：Reframing tumor bed evaluation in non-small cell lung cancer: histopathological challenges and future directions in the era of neoadjuvant immunotherapy
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本综述系统探讨了新辅助免疫治疗背景下非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤床病理评估的范式转变。文章指出，传统的主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）标准源于细胞毒性化疗时代，难以全面捕捉免疫疗法引发的复杂反应模式（如免疫炎症、基质重塑）。为此，作者呼吁建立免疫适应性病理标准，并强调整合数字病理、人工智能（AI）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等多组学数据，构建多维评估体系，以更精准地指导预后判断和辅助治疗决策，推动个体化精准医疗发展。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，即便在可切除的早期病例中，复发或死亡的风险依然显著。随着免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是靶向程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的药物，整合进新辅助治疗方案，NSCLC的治疗格局发生了深刻变革。新辅助免疫治疗不仅能通过缩小肿瘤体积来提高手术切除率，还能利用完整的肿瘤微环境激发强大的系统性抗肿瘤免疫反应，靶向潜在的微转移灶，从而有望改善患者长期生存。
组织病理学评估：定义、标准与挑战
传统的病理反应评估依赖于术后标本中残余存活肿瘤细胞的量化。主要病理缓解（MPR）定义为残余存活肿瘤细胞≤10%，而病理完全缓解（pCR）则指显微镜下未见存活肿瘤细胞。这些标准最初基于细胞毒性化疗的反应模式建立，其典型特征是广泛的肿瘤细胞坏死。然而，免疫治疗诱导的反应模式更为复杂，包括显著的炎症细胞浸润（如CD8+T细胞）、坏死、基质纤维化以及三级淋巴结构（TLS）的形成。这些免疫相关的形态学改变可能模拟残留肿瘤或掩盖微小病灶，使得单纯依靠残余肿瘤细胞比例的MPR/pCR标准可能低估了免疫治疗的真实生物学效应。因此，亟需开发能够纳入免疫浸润、纤维化成熟度及空间回归模式等特征的免疫适应性病理反应标准（irPRC）。
化疗与免疫治疗：病理与临床结果的比较
以铂类为基础的化疗是局部晚期NSCLC新辅助治疗的传统基石，其通过直接细胞毒性作用导致肿瘤细胞DNA损伤和坏死。然而，单纯化疗达到MPR或pCR的比例相对有限。相比之下，新辅助化疗联合免疫治疗（ chemo-immunotherapy）显著提高了MPR和pCR率，并转化为更优的生存获益。病理上，免疫治疗后的肿瘤床常可见大量的凋亡肿瘤细胞碎片、密集的淋巴细胞浸润以及活跃的基质重塑，这些都反映了免疫介导的细胞死亡和增强的免疫监视。值得注意的是，影像学评估（如[18F]FDG-PET/CT）在免疫治疗背景下可能遇到“假性进展”的挑战，即因治疗相关的炎症反应导致病灶代谢活性一时性增高，而非真正的疾病进展。
组织病理学与分子预测因子
免疫治疗引发的回归模式具有独特性。除了密集的淋巴细胞浸润和TLS，肉芽肿性炎症、泡沫状巨噬细胞和胆固醇裂隙也是免疫激活的有效指标。准确的病理解读常需借助免疫组织化学（如细胞角蛋白、p40、TTF-1、CD3/CD8等）来区分存活肿瘤与反应性改变。在分子层面，肿瘤突变负荷（TMB）升高、干扰素-γ信号通路相关基因表达等与更好的免疫治疗反应相关。而KEAP1–NFE2L2等氧化应激通路突变则与耐药相关。目前，PD-L1表达水平仍是临床实践中最常用的预测生物标志物，但其预测价值并不完美。对替代性免疫逃逸机制（如ALK阳性肿瘤中T细胞功能受损）的探索提示了超越PD-1/PD-L1通路的联合治疗必要性。
创新与进步：数字病理与人工智能整合
面对新辅助免疫治疗后肿瘤床评估的复杂性，数字病理和人工智能（AI）技术展现出巨大潜力。AI工具能够对全切片图像进行客观、可重复的量化分析，精确识别镶嵌在致密纤维化或炎症背景中的微小肿瘤细胞簇，并定量评估淋巴细胞浸润、TLS等特征，从而减少人工评估的主观差异。AI还能分析肿瘤与免疫细胞的空间相互作用，提供额外的预后信息。将这些工具与分子、影像数据整合，可构建多维度的预测模型，助力精准的疗效评估和风险分层。尽管前景广阔，这些技术的广泛应用仍面临基础设施、标准化验证和算法透明度等挑战。
新兴生物标志物：循环肿瘤DNA与外周免疫动态
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种微创液体活检标志物，能够实时反映肿瘤负荷和微小残留病（MRD）。研究表明，新辅助免疫治疗后ctDNA的清除与MPR和改善的生存显著相关，而ctDNA持续存在则提示复发风险较高，即使影像学或病理学评估结果良好。同样，监测外周血T细胞受体（TCR）库的动态变化，可以反映系统性的免疫应答情况。将ctDNA和TCR监测与病理、影像学结果相结合，能够提供更全面的治疗反应评估，指导术后辅助治疗决策。
临床/病理整合与预后判断
未来的发展方向是构建整合组织病理学、分子特征（包括免疫分型、空间转录组学）、液体活检（ctDNA, TCR）和影像学信息的综合生物标志物面板。机器学习模型在处理这些高维数据、识别非线性关系方面具有独特优势，有助于开发可重复、可推广的预测算法，实现更精准的患者分层和治疗指导。病理学家在此过程中扮演核心角色，确保数据质量并推动临床转化。
结论
新辅助免疫治疗时代要求我们重新审视NSCLC的肿瘤床评估体系。传统的MPR/pCR终点需要与免疫适应性标准相结合，以更准确地反映免疫介导的治疗效果。通过采纳整合了免疫特征、数字病理AI工具和多组学生物标志物的综合评估框架，病理学将在NSCLC的精准医疗中继续发挥核心作用。推动免疫适应性标准的共识建立和多中心前瞻性验证，是确保评估可重复性、改善患者预后的关键。
