《Frontiers in Immunology》：NMN protects cisplatin-associated AKI via NAD+/SIRT1 pathway
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本文揭示了β-烟酰胺单核苷酸（NMN）通过补充NAD+、激活SIRT1信号轴，显著改善顺铂诱导的急性肾损伤（CIS-AKI）。研究结合体内外模型证实，NMN能恢复肾组织NAD+代谢平衡，下调炎症因子（IL-6、IL-18）表达，抑制中性粒细胞浸润和氧化应激，为临床防治化疗相关性肾损伤提供了新靶点。
引言
急性肾损伤（AKI）是以肾功能急剧下降为特征的临床综合征，其诊断标准为48小时内血肌酐升高≥0.3 mg/dL，或7天内升至基线1.5倍，或持续6小时尿量≤0.5 mL/kg/h。随着老龄化及糖尿病、脓毒症等合并症增多，AKI发病率持续上升，死亡率高达50%。顺铂作为广泛应用的化疗药物，其剂量限制性肾毒性是导致AKI的主要原因，机制涉及线粒体功能障碍、氧化应激与炎症级联反应。SIRT1作为NAD+依赖性去乙酰化酶，在代谢、凋亡和应激调控中起核心作用。本研究聚焦NMN通过调节NAD+-SIRT1轴对顺铂相关AKI的保护机制。
方法
动物实验采用雄性C57/BL6J小鼠，随机分为对照组、顺铂组（23 mg/kg）、顺铂+NMN低剂量组（500 mg/kg）及高剂量组（1000 mg/kg）。NMN于顺铂注射前1小时开始腹腔注射，连续4天。72小时后检测血肌酐、尿素氮（BUN）及肾组织病理变化。体外实验以人肾小管上皮细胞（HK-2）为模型，通过LDH释放实验筛选顺铂（100 μM）和NMN（5 mM）最佳作用浓度，并利用SIRT1抑制剂EX-527（10 μM）验证通路机制。采用RNA测序、qPCR、免疫组化、NAD+/NADH比值测定等技术分析基因表达与代谢变化。
结果
RNA测序分析显示，顺铂处理的小鼠肾脏中差异表达基因达7161个，其中上调基因2387个（如Lcn2、Havcr1等炎症相关基因），下调基因4774个。GO与KEGG富集分析表明，IL-17信号通路、 TNF信号通路及细胞趋化等炎症反应显著激活。值得注意的是，NAD+合成相关基因（Nmnat1、Nadsyn1等）表达下调，而消耗基因（Parp3、Parp10等）上调，提示NAD+代谢紊乱是CIS-AKI的关键特征。
NMN干预后，血肌酐与BUN水平呈剂量依赖性下降，肾小管扩张、刷状缘丢失等病理损伤明显减轻。免疫组化显示，NMN显著降低肾组织中性粒细胞标记物Ly6G、巨噬细胞标记物F4/80及损伤标志物KIM-1、NGAL的表达。qPCR进一步证实NMN抑制IL-6、IL-18等促炎因子mRNA水平。
机制上，NMN将肾脏NAD+/NADH比值提升至近正常水平，并诱导SIRT1蛋白在肾小管细胞核内富集。体外实验中，NMN预处理可降低 cisplatin 诱导的ROS生成和LDH释放，而EX-527完全逆转NMN的细胞保护作用，证实该效应依赖SIRT1激活。
讨论
本研究首次系统阐明NMN通过NAD+-SIRT1轴缓解顺铂肾毒性的多维度保护机制。SIRT1核转位增强提示其活性提升，进而调控下游PGC-1α、NF-κB等靶点，抑制氧化应激与炎症级联。相较于其他NAD+前体（如NR），NMN在CIS-AKI模型中展现出更显著的肾组织靶向性。尽管目前为预防性给药，但联合肿瘤实验提示NMN不影响顺铂抗癌疗效，具有临床转化潜力。未来需深入探索治疗性给药窗口及SIRT1条件性敲除模型验证因果关联。
结论
NMN通过纠正NAD+代谢失衡、激活SIRT1信号，有效抑制肾小管炎症与氧化损伤，为化疗相关性AKI的防治提供了新型代谢干预策略。
