《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Enhancing oligodendrocytes generation and myelin renewal by vitamin C mitigate Parkinson-relevant phenotypes in a murine model of Parkinson’s disease
编辑推荐：
本文揭示维生素C（VC）通过激活TET酶促进DNA羟甲基化（5hmC），驱动少突胶质前体细胞（OPC）向成熟少突胶质细胞（OL）分化，显著改善MPTP诱导的帕金森病（PD）小鼠模型的髓鞘损伤、多巴胺能神经元丢失及运动认知缺陷，为PD治疗提供了靶向髓鞘修复的新策略。
引言：帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其病理特征不仅包括黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，近年研究发现少突胶质细胞（OL）功能障碍和髓鞘损伤同样参与疾病进程。本研究基于MPTP诱导的慢性PD小鼠模型，发现髓鞘碱性蛋白（MBP）和OL数量显著减少，而维生素C（VC）此前被证实在脱髓鞘模型中促进髓鞘再生，但其机制不明。研究重点探讨VC通过增强OPC向OL分化及髓鞘更新对PD模型的治疗潜力。
材料与方法：研究采用8-10周龄C57BL/6雄性小鼠，通过5周腹腔注射MPTP（20 mg/kg）联合丙磺舒构建慢性PD模型。实验组每日注射VC（200 mg/kg），对照组注射生理盐水。通过转棒实验、爬杆测试、Y迷宫和步态分析评估行为学变化；采用ELISA检测纹状体多巴胺（DA）水平；利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、Western blot和免疫荧光染色分析OL分化、髓鞘完整性及神经元保护效应。体外实验采用大鼠原代OPC和人MO3.13少突胶质细胞系，通过VC干预及TET抑制剂DMOG处理，验证VC对OL分化的促进作用及TET介导的DNA羟甲基化机制。
结果：
少突胶质细胞与髓鞘损伤存在于PD小鼠模型
scRNA-seq从66,813个细胞中鉴定出10种细胞类型，发现PD组OL比例显著降低，且OL中Plp1、Mbp、Mog、Mag等髓鞘相关基因表达下调。功能富集分析显示PD组OL的髓鞘形成、轴突包裹等功能通路下调，而氧化磷酸化、PD通路和铁死亡相关通路上调。Western blot证实PD小鼠脑内MBP蛋白水平显著降低，表明MPTP诱导的OL功能障碍和髓鞘损伤是PD病理的重要组成部分。
维生素C促进体外少突胶质前体细胞向少突胶质细胞分化
从新生SD大鼠皮质分离的原代OPC经VC干预后，MBP+成熟OL比例和数量呈剂量依赖性增加，最佳效应浓度为150 μM。在人MO3.13细胞中，MPP+毒性导致细胞活力下降和MBP表达减少，而VC共处理可部分逆转这些损伤，证实VC对OL谱系细胞具有直接保护作用。
维生素C改善PD小鼠行为表型
行为学测试显示，VC治疗显著延长PD小鼠在转棒上的停留时间，缩短爬杆测试下行时间，增加Y迷宫新奇臂探索时间（提示认知功能改善）。步态分析表明VC干预能恢复规则的步序和步幅，提高平均运动速度，全面缓解PD相关运动及认知缺陷。
维生素C减轻髓鞘损伤并保护多巴胺能神经元
Western blot和免疫荧光显示VC处理显著恢复PD小鼠中脑TH和MBP蛋白表达，改善黑质（SN）、皮层和胼胝体的髓鞘完整性。VC还增加SN和纹状体中GST-π+OL数量，保护TH+多巴胺能神经元及其末梢，表明髓鞘修复与神经元存活密切相关。
TET介导的DNA羟甲基化参与维生素C诱导的少突胶质细胞生成
scRNA-seq显示PD小鼠OL中Tet1、Tet2、Tet3表达下调。体外实验证实VC剂量依赖性增加OPC中5hmC荧光强度，TET抑制剂DMOG可阻断VC诱导的5hmC升高及MBP+OL生成，表明VC通过激活TET酶促进DNA羟甲基化，驱动OL分化。
讨论：本研究首次系统阐明VC通过TET-5hmC轴促进OL生成和髓鞘更新，从而在PD模型中实现多巴胺能神经元保护及行为改善。VC不仅发挥抗氧化作用，更通过表观遗传调控直接靶向OL分化障碍这一PD新兴病理机制。尽管VC的脑内递送和剂量优化仍需深入探索（如采用静脉注射或纳米载体突破血脑屏障），但结合其他促髓鞘再生药物（如Fasudil、Fingolimod）的联合疗法颇具前景。研究为PD的髓鞘靶向治疗提供了实验依据，拓展了VC在神经退行性疾病中的应用价值。
