《Frontiers in Immunology》：Adjuvant pegylated liposomal doxorubicin versus epirubicin sequential paclitaxel in triple-negative breast cancer: comparable efficacy with a distinct safety profile
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本文比较了聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）序贯紫杉醇与表柔比星序贯紫杉醇作为三阴性乳腺癌（TNBC）术后辅助化疗的疗效与安全性。研究显示两种方案疾病无进展生存期（DFS）相当，但PLD组多数不良反应（如骨髓抑制、心脏毒性）发生率显著更低，虽手足综合征和黏膜炎更常见。研究还构建了包含术后N分期、基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）和Ki67的列线图，为个体化预后预测提供工具。
1 引言
三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，具有侵袭性强、治疗选择有限的特点。化疗是其系统治疗的基石，其中蒽环类药物（如表柔比星）和紫杉类药物（如紫杉醇）是常用方案。然而，传统蒽环类药物存在剂量限制性毒性，尤其是心脏毒性。聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）作为多柔比星的改良剂型，通过聚乙二醇包被的脂质体封装，延长半衰期，增强肿瘤靶向性，并可能降低全身毒性。尽管PLD在乳腺癌治疗中已有研究，但其在TNBC辅助治疗中与表柔比星的头对头比较证据仍缺乏。本研究旨在比较PLD序贯紫杉醇与表柔比星序贯紫杉醇在TNBC术后辅助治疗中的疗效和安全性。
2 材料与方法
2.1 患者与数据收集
这项多中心回顾性队列研究纳入了2015年1月1日至2020年12月31日期间在浙江省丽水市人民医院、福州大学附属省立医院和天津医科大学肿瘤医院接受手术的1036例I-III期TNBC女性患者。根据辅助化疗方案将患者分为两组：表柔比星序贯紫杉醇组（676例）和PLD序贯紫杉醇组（360例）。所有病例均具有完整的临床病理资料。
2.2 临床病理数据收集
收集的临床数据包括年龄、月经状态、家族史、手术方式、辅助化疗药物、辅助放疗使用情况以及复发/转移事件。病理数据包括病理模式、肿瘤T分期、腋窝淋巴结N分期、肿瘤分级、淋巴血管侵犯、基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）表达、ER、PR、HER2和Ki-67状态。
2.3 关键指标定义
2.3.1 临床病理学指标
sTILs表达分为低（≤10%）、中（10%–40%）或高（>40%）。ER和PR阳性定义为免疫组化（IHC）≥1%的免疫反应性细胞。HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+伴FISH扩增。Ki-67以20%为界分为低（≤20%）或高（>20%）。
2.3.2 纳入与排除标准
纳入标准为经病理证实的I-III期TNBC；接受改良根治术或保乳术后辅助化疗；具有完整的临床病理和随访数据。排除标准包括合并其他恶性肿瘤；术前接受新辅助治疗；严重心、肝、肾功能不全；随访时间少于6个月或失访。
2.3.3 不良事件
不良事件（包括骨髓抑制、恶心、呕吐、心脏毒性、黏膜炎、手足综合征和肝功能异常）从电子病历和实验室结果中回顾性提取。心脏毒性定义为左心室射血分数下降（LVEF ≤ 50%或较基线下降≥10%）、充血性心力衰竭、有临床意义的心律失常或其他心功能不全。
2.4 随访与生存分析
随访截止至2024年6月1日。主要终点是无病生存期（DFS），定义为从手术到首次发生局部复发、区域或远处转移或任何原因死亡的时间。
2.5 统计分析
数据集随机分为训练集（70%）和验证集（30%）。采用单变量和多变量Cox回归分析确定DFS的独立预测因素，并构建预测列线图。通过ROC曲线和校准曲线评估模型的区分度和校准度。采用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验比较组间DFS。
3 结果
3.1 1年、3年和5年无病生存率及Kaplan-Meier曲线分析
中位随访时间为74.4个月。PLD组和表柔比星组的1年、3年和5年DFS率分别为93.39% vs 93.58%、84.04% vs 82.38%、84.04% vs 81.73%。Kaplan-Meier曲线显示两组DFS无显著差异（log-rank p = 0.58）。PLD组相较于表柔比星组的疾病复发或死亡风险比（HR）为0.902。
3.2 训练集和验证集的随访结果及临床病理特征
训练集包括725例患者，中位随访74.3个月，发生596例DFS事件和129例死亡。验证集包括311例患者，中位随访74.4个月，发生250例DFS事件和61例死亡。两组基线特征均衡。
3.3 预测TNBC患者术后辅助化疗DFS的列线图模型
多变量Cox回归分析确定术后N分期、sTIL表达和Ki67表达是DFS的独立预测因素。基于此构建的列线图在训练集和验证集中的C指数分别为0.874和0.853。1年、3年和5年生存的AUC值在训练集中分别为0.875、0.915和0.913，在验证集中分别为0.904、0.907和0.880。校准曲线显示预测概率与实际观察概率具有良好的一致性。
3.4 药物不良反应分析
PLD组手足综合征（24.7% vs 8.5%）和黏膜炎（22.5% vs 17.4%）的发生率高于表柔比星组。然而，PLD组的骨髓抑制、呕吐、心脏毒性和肝功能异常的发生率较低，但恶心发生率较高（5.5% vs 2.0%）。
4 讨论
本研究显示，在TNBC术后辅助治疗中，PLD序贯紫杉醇与表柔比星序贯紫杉醇方案在DFS方面疗效相当。然而，两者的安全性特征存在显著差异。PLD独特的不良反应特征与其脂质体剂型导致的药物在皮肤和黏膜组织蓄积有关，而其心脏毒性等传统蒽环类毒性较低则得益于脂质体的靶向递送特性。研究确认了术后N1-N3分期、低sTIL表达和高Ki67（>20%）是TNBC预后不良的重要因素，强调了肿瘤增殖活性和肿瘤免疫微环境在疾病进展中的关键作用。本研究构建的列线图为个体化预后预测提供了实用工具。
5 局限性
本研究为回顾性研究，存在潜在的选择偏倚和信息偏倚。未纳入的生活方式和遗传等因素可能影响结果。随访时间不足以评估长期生存和迟发性毒性。列线图仍需外部前瞻性队列验证。
6 结论
对于I-III期TNBC的术后辅助治疗，PLD序贯紫杉醇与表柔比星序贯紫杉醇方案显示出相似的DFS结局，但具有不同的毒性特征。PLD在骨髓抑制、心脏毒性和肝功能方面具有优势，但需关注其较高的手足综合征和黏膜炎风险。研究所开发的列线图有助于个体化预后评估和临床决策。
