《Frontiers in Immunology》：Aryl hydrocarbon receptor: a potential target for natural products in the treatment of inflammatory bowel disease
1 引言
炎症性肠病（IBD）是一种由遗传、免疫和环境因素共同驱动的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。全球范围内其发病率持续上升，现有疗法常面临应答不足、副作用明显和医疗负担重等局限，因此亟需基于新靶点开发安全有效的干预策略。芳香烃受体（AHR）作为一种关键的环境传感器，通过整合配体介导的信号，在维持肠道屏障功能、调节免疫稳态以及促进微生物群与宿主相互作用中发挥重要作用。值得注意的是，天然产物是AHR配体的主要来源，并通过靶向激活AHR展现出修复肠道屏障、调节免疫和重塑微生物群的多重治疗潜力。
2 AHR的结构与信号通路
2.1 AHR的分子结构
AHR是一种高度保守的配体激活转录因子，属于bHLH-PAS超家族。该蛋白包含848个氨基酸，具有几个功能协同的结构域：N端的bHLH结构域、两个PAS结构域（PAS-A和PAS-B）以及C端的转录激活结构域（TAD）。bHLH结构域促进AHR与异生素反应元件（XRE/DRE）结合并促进其与芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）的二聚化。PAS-A结构域对稳定AHR-ARNT异二聚体的形成至关重要，而PAS-B结构域则包含一个疏水配体结合口袋，是配体识别和受体激活启动的主要位点。C端的TAD通过其富含谷氨酰胺的区域和酸性氨基酸簇招募转录共调节因子，从而促进靶基因的表达。
2.2 AHR配体的多样性
AHR的活性通过其配体结合受到严格调控。配体与PAS-B结构域疏水口袋的相互作用诱导受体构象变化，进而促进其核转位和转录激活。AHR配体根据来源可分为外源性和内源性两大类。外源性配体主要包括环境污染物（如TCDD）和膳食成分（如天然膳食分子，通常为低亲和力配体）。内源性配体主要来源于宿主的内在代谢过程以及微生物群-宿主协作代谢色氨酸（Trp）产生的代谢物和衍生物（如FICZ、IAA、IAld等）。配体的多样性导致其与受体结合域的不同相互作用，产生配体特异性的构象修饰、核滞留时间变化和差异化的下游信号结果。
2.3 AHR信号通路
AHR信号通路的激活涉及配体结合、构象重排、核转位和转录调控等一系列分子步骤。在基础状态下，胞质AHR与热休克蛋白90、AHR相互作用蛋白和p23分子伴侣等形成无活性的多蛋白复合物。配体结合诱导AHR复合物发生构象重排，暴露bHLH结构域中的核定位信号，进而促进importin-β介导的AHR核转位。在核内，AHR与ARNT异源二聚化，该复合物结合靶基因启动子区的二噁英反应元件（DRE），启动其转录。经典AHR信号通路主要调控细胞色素P450酶（如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1）的转录激活。此外，AHR还通过与非经典通路（如NF-κB、Nrf2、EGFR、JAK-STAT等）进行交叉对话，共同影响基因表达，在免疫稳态、炎症、上皮屏障完整性等多种生理病理过程中发挥关键作用。
3 AHR通路抑制与IBD的关联
AHR信号通路的抑制与IBD的发病机制密切相关。全基因组关联研究已证实AHR基因位点的单核苷酸多态性与IBD易感性增加显著相关。临床队列分析显示，IBD患者结肠黏膜中的AHR mRNA和蛋白表达水平显著低于健康对照，且其降低与疾病活动指数呈负相关。代谢组学研究表明，IBD患者粪便中AHR配体（尤其是Trp衍生代谢物）浓度降低，同时IDO1酶活性下降，共同导致AHR信号通路的持续抑制。动物模型提供了直接证据：与野生型小鼠相比，AHR基因敲除小鼠在DSS诱导的结肠炎模型中表现出加重的肠上皮损伤、屏障通透性增加以及促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高。粪菌移植实验阐明了肠道微生物群与AHR信号之间的机制联系。体外研究进一步证实，AHR激动剂FICZ处理可增强肠上皮屏障完整性，并抵消TNF-α和IFN-γ诱导的上皮通透性增加。
4 AHR通路激活对IBD的保护作用
4.1 肠道黏膜屏障的调节
4.1.1 物理屏障
肠上皮细胞（IECs）是肠道物理屏障的基本结构组分。AHR在IECs中丰富表达，其激活可显著增强屏障保护。AHR激活诱导CYP1A1等代谢酶的表达，促进配体清除并维持全身配体平衡。此外，AHR激活通过直接转录上调E3泛素连接酶RNF43和ZNRF3，促进Wnt受体降解并抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路的过度激活，这对于维持肠道干细胞（ISCs）的增殖-分化平衡至关重要。紧密连接（TJs）是物理屏障的另一核心组分，包括ZO-1、Occludin和claudins等蛋白。实验证据表明，AHR激动剂FICZ、UroA及其类似物UAS03等可通过AHR或AHR-Nrf2通路上调TJs蛋白的表达和细胞定位，从而降低肠道通透性，缓解结肠炎症状。
4.1.2 化学屏障
AHR也参与调节肠道黏膜化学屏障。黏蛋白是肠道黏膜化学屏障的关键组成部分。研究表明，IAA通过激活AHR信号通路上调黏蛋白硫化关键分子（如Papss2和Slc35b3）的表达，有助于黏蛋白硫化过程并巩固肠道屏障完整性。AHR激活还能上调Muc2表达并增加杯状细胞数量，减少细菌易位。在抗菌防御方面，AHR直接诱导潘氏细胞分泌的α-防御素1（Defα1）表达，该通路受损会导致微生物群失调并加重结肠炎。全转录组分析提示AHR可能广泛调节多种抗菌肽（AMPs）的表达。
4.2 肠道免疫稳态的调节
4.2.1 调节免疫细胞亚群平衡
固有淋巴样细胞（ILCs）：AHR是ILC3产生IL-22的重要调节因子。AHR缺失导致肠道固有层NCR+ILC3显著减少和IL-22水平降低，损害黏膜修复。IBD患者中AHR信号异常与ILCs亚群失衡相关：CD患者肠道内ILC1/ILC2比率增加，NCR+ILC3减少；UC则以ILC2扩增和NCR+ILC3丢失为特征。机制上，AHR活性降低下调ILC3中转录因子RORγt的表达，驱动其向促炎性ILC1表型转化，并通过抑制转录因子Gfi1来减少ILC2的IL-5和IL-13分泌。
辅助性T细胞：AHR显著影响Th17和调节性T细胞（Treg）的分化与功能平衡。体内研究表明AHR信号抑制Th17分化，而体外数据提示其可能促进Th17分化，表明AHR的作用受微环境影响。对于Treg细胞，AHR激活通过多种途径增强其功能：上调Foxp3表达、刺激视黄酸代谢酶ALDH1A1产生以及诱导肠道归巢受体Gpr15表达。AHR缺陷导致Treg细胞功能异常和促炎细胞因子分泌增加。1型调节性T细胞（Tr1）的分化由IL-27诱导，涉及STAT3信号通路上调AHR表达，AHR继而与转录因子c-Maf协同促进Tr1分子（如IL-10、IL-21）的表达。AHR还促进Th17细胞向Tr1细胞转化，有助于缓解免疫病理损伤。
其他免疫细胞：AHR还调节上皮内淋巴细胞（IELs）的发育和功能，其缺失导致IELs群减少和肠上皮更易受损。在巨噬细胞中，AHR激活诱导其向抗炎M2表型极化，通过调节代谢重编程、激活Nrf2抗氧化通路以及增强STAT6磷酸化等方式实现。树突状细胞（DCs）也是AHR配体的关键靶群，AHR激活诱导DCs表达IDO1/IDO2，促进Treg分化，并可通过诱导耐受性树突状细胞（TolDCs）来重建Th17/Treg平衡。AHR在中性粒细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）中的抗炎调节作用也得到证实。
4.2.2 介导细胞因子网络重塑
IL-22：是维持肠道屏障完整性和促进上皮细胞修复的关键细胞因子。AHR可直接结合IL-22启动子区的DRE元件，并与RORγt和STAT3协同增强IL-22转录。AHR缺陷小鼠表现出IL-22表达显著减少。AHR激动剂FICZ处理可部分上调IL-22并下调IFN-γ、IL-17α和TNF-α等促炎因子，缓解实验性结肠炎。
IL-10：是一种关键的抗炎细胞因子。AHR通过调节特定免疫细胞群（如Tr1、Treg、NK细胞、巨噬细胞）的分化和IL-10的产生，系统控制其表达。AHR激动剂（如靛蓝提取物、ITE）通过诱导结肠ILCs产生IL-10和IL-22，或促进IL-10+Treg细胞的生成来缓解实验性结肠炎。在分子水平，AHR与c-Maf协同直接调节Tr1细胞中IL-10的基因表达。
促炎因子：AHR通过直接与NF-κB p65亚基相互作用，阻断其核转位，从而下调TNF-α和IL-6等因子的表达。AHR激动剂TCDD显著降低DSS诱导结肠炎小鼠结肠组织中的IL-23和IL-1β水平。
4.3 介导微生物-宿主相互作用
4.3.1 AHR塑造肠道微生物群
AHR信号通路缺陷介导微生物群失调并形成慢性炎症的恶性循环。AHR的表达对于肠道微生物群的定植和维持至关重要。富含AHR配体的饮食可显著改变小鼠肠道微生物群组成。AHR通过调节细菌负荷、促进抗菌肽分泌和防止细菌易位来维持肠道稳态。AHR还通过IECs中IDO1的非酶相互作用抑制Notch1信号通路，促进分泌细胞分化，增加黏液层厚度，从而富集黏液相关有益微生物群（如Akkermansia muciniphila）。
4.3.2 微生物源性AHR配体的反馈调节
肠道微生物群在提供AHR配体方面发挥关键作用。色氨酸（Trp）通过宿主酶系统和特定肠道微生物群代谢产生各种AHR配体，其中微生物衍生的Trp代谢物（主要是吲哚及其衍生物）是可靠的AHR配体来源。这些代谢物通过AHR激活影响上皮屏障功能、维持促炎/抗炎细胞因子平衡并抵抗病原体定植。例如，I3C增加IL-22产生，缓解结肠炎相关的微生物群失调；IAld（由乳酸杆菌物种合成的Trp代谢物）激活ILC3s，增强黏膜防御。
4.3.3 IBD中的AHR-微生物群轴
AHR通过“微生物群-配体-AHR-宿主”反馈环实现双向调节。该轴在IBD发病机制中的核心作用及其治疗潜力使得当前干预策略集中于有益微生物群组成的重塑以及AHR信号通路的靶向调节。针对微生物群的疗法（如特定益生菌、粪菌移植FMT）和饮食策略（如补充外源性AHR配体）已显示出通过调节肠道微生物群组成和激活AHR通路来缓解IBD病理进展的潜力。
5 靶向AHR的天然产物的治疗潜力
天然产物因其化学结构多样、多靶点调节特性和显著治疗潜力，已成为IBD治疗开发的重要资源。本章总结了通过AHR相关通路调节IBD的天然化合物（包括酚类化合物、生物碱、萜类、多糖、微生物代谢物等）的作用机制和治疗潜力。
5.1 酚类化合物
5.1.1 黄酮类
黄芩素：通过激活AHR信号通路调节Th17/Treg细胞平衡，并通过AHR激活增强ILC3产生IL-22，维持紧密连接完整性。
汉黄芩素：作为AHR配体，直接与AHR配体结合域相互作用，调节ILC3/ILC1可塑性，增加IL-22分泌，减少IFN-γ产生，并影响肠道微生物群组成。
槲皮素：通过AHR依赖性机制恢复紧密连接完整性，剂量依赖性地上调TJs蛋白，激活AHR（增强CYP1A1表达和促进AHR核转位）。
豆蔻明：通过激活AHR/Nrf2/NQO1信号轴， subsequently抑制NLRP3炎症小体激活。
异荭草素：剂量依赖性地增加AHR表达并抑制NF-κB激活，通过AHR激活抑制炎症并保护肠道屏障完整性。
杨梅素：与AHR配体结合域相互作用，激活AHR并上调细胞色素P450基因CYP1A1和CYP1B1，恢复Th17/Treg稳态。
阿尔皮宁：通过AHR激活调节miR-302/DNMT-1/CREB信号轴恢复Th17/Treg平衡，并通过AHR诱导E3泛素连接酶介导的组蛋白甲基转移酶SUV39H1降解，促进结肠上皮细胞自噬。
天竺葵素：通过AHR途径缓解实验性结肠炎，其作用依赖于直接的配体-受体相互作用，且受肠道微生物群代谢影响。
5.1.2 其他酚类化合物
厚朴酚：通过增加结肠炎症期间受抑制的Trp代谢物的产生来增强AHR激活，并调节MAPK和NF-κB信号通路。
茶褐素：通过诱导Trp代谢相关肠道细菌（尤其是乳酸杆菌 spp.）增殖，增加保护性Trp代谢物（如IAA、IAld）产生，激活AHR通路，从而增强IL-22产生以修复肠上皮屏障。
α-生育酚醌：通过AHR依赖性通路上调CLDN3表达，并通过Nrf2-SHP-STAT3信号轴抑制CLDN2，增强上皮跨膜电阻。同时激活AHR抑制NF-κB/STAT3通路并下调T细胞中IL-6R，阻断IL-6-IL-17炎症轴。
5.2 生物碱
小檗碱：通过恢复微生物稳态（逆转DSS诱导的乳酸杆菌、梭菌和拟杆菌丰度耗竭），增强微生物Trp代谢，调节IAA、IPA和IA水平，激活AHR通路以调节TJs并保护屏障功能。
黄连碱：通过促进CYP1A1的核转位和转录调控直接激活AHR，剂量依赖性地抑制ROS生成和NF-κB激活，同时上调紧密连接蛋白表达。
去甲异波尔定：通过调节AHR-糖酵解轴及后续NAD/SIRT1/SUV39H1/H3K9me3信号通路促进Treg分化，并通过调节AHR/Nrf2/ROS信号通路抑制NLRP3炎症小体激活。
粉防己碱：通过AHR–miR-429通路上调紧密连接蛋白Occludin的表达，缓解肠上皮屏障损伤。
5.3 萜类
灵芝酸A：通过Trp代谢显著增加IAld水平， subsequently激活AHR并促进IL-22产生，帮助维持肠道屏障功能。
人参皂苷化合物K：激活AHR并上调CYP1A1表达，导致IBD小鼠结肠组织中IL-22产生增加，可能通过肠道微生物群-Trp代谢物-AHR轴发挥作用。
5.4 多糖
β-葡聚糖：被Bacteroides uniformis降解产生烟酰胺，促进Lactobacillus johnsonii增殖，后者通过产生ILA激活AHR。
猕猴桃多糖：通过调节肠道微生物群增加Trp代谢物水平，随后激活AHR/IL-22通路，促进紧密连接蛋白表达和结肠岩藻糖基化。
黄芪多糖：触发AHR激活，激活的AHR结合Becn1启动子促进自噬，促进抗炎反应和肠道屏障修复相关基因的转录。还能以肠道微生物群依赖性方式改善结肠炎。
褐藻糖胶：通过上调AHR、IL-22、cAMP、Nrf2和HO-1，同时抑制磷酸二酯酶4（PDE4）表达和增强抗氧化活性，协同调节AHR/PDE4通路和Nrf2/HO-1抗氧化系统。
姜黄多糖：通过重塑肠道微生物群结构（显著增加乳酸杆菌等益生菌丰度），促进Trp代谢物IAA产生，从而激活AHR信号通路。
5.5 其他特殊类别
5.5.1 糖衍生物
L-岩藻糖：通过固有层单个核细胞（LPMCs）中的AHR/IL-22通路促进ISC增殖，缓解DSS诱导的慢性结肠炎。
低聚果糖：通过肠道微生物群依赖性Trp代谢激活AHR，特别是增加IAA和IPA的结肠生成，升高结肠AHR和IL-22表达水平。
5.5.2 多胺
亚精胺：与AHR的多阳离子结合位点相互作用，参与稳定AHR与DNA结合的活性构象。通过AHR-Nrf2和AHR-STAT3通路减轻肠道屏障缺陷。
5.5.3 天然提取物
青黛：通过激活AHR通路（可能通过AHR介导的IL-10和IL-22上调）改善DSS诱导的小鼠结肠炎，并通过激活AHR增强结肠上皮细胞的增殖和迁移促进UC溃疡愈合。
五味子：通过调节肠道微生物群、重编程Trp代谢、激活AHR通路和抑制NF-κB炎症通路，改善结肠炎症和共病抑郁样行为，修复肠黏膜和
