《Frontiers in Microbiology》：Interactions of bile acids and gut microbiota modulate neurological health: a comprehensive review on mechanisms and therapeutic potential of dietary phytochemicals
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本综述系统阐述了胆汁酸（BAs）从传统消化助剂到关键信号分子的范式转变，重点聚焦其通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5/GPBAR1）调控肠-肝-脑轴的新机制。文章深入探讨了BAs代谢紊乱与阿尔茨海默病（Aβ和tau病理）、帕金森病（α-突触核蛋白）、抑郁（HPA轴失调）及肝性脑病等多类神经系统疾病的关联路径，并创新性提出通过膳食植物化学物（如白藜芦醇、姜黄素、茶多酚等）靶向调控BAs库，为神经疾病的营养干预策略提供了前沿视角。
在生命科学的宏大叙事中，胆汁酸（BAs）的角色正经历一场深刻的革新。它们不再仅仅是胆固醇代谢的终产物和脂肪消化的“清洁剂”，而是跃升为具有全身性内分泌功能的关键信号分子。这篇综述将带领我们探索BAs如何与肠道菌群共舞，并通过复杂的肠-脑轴网络，深远地影响我们的大脑健康与疾病。
胆汁酸的分类与来源
人体内的BAs池是一个复杂的固醇分子混合物，主要根据其来源和结构进行分类。初级胆汁酸（如胆酸CA和鹅脱氧胆酸CDCA）在肝细胞内以胆固醇为原料de novo合成，随后与甘氨酸或牛磺酸结合，增强其水溶性后被分泌入肠道。当这些结合型初级BAs进入结肠，肠道微生物群便开始了它们的“精加工”之旅：细菌胆汁盐水解酶（BSH）负责“去结合”，而一类特殊的厌氧菌（如Clostridium scindens）则能催化7α-脱羟基反应，将CA转化为脱氧胆酸（DCA），将CDCA转化为石胆酸（LCA），从而生成次级胆汁酸。DCA和LCA等次级BAs具有与其前体截然不同的生物活性，极大地丰富了BAs信号库的功能多样性。
胆汁酸代谢与肠道菌群的相互作用
BAs与肠道菌群之间存在着一种动态而精密的双向对话。一方面，BAs本身对肠道菌群具有强大的塑造能力。不同BAs组分对菌群的抑制作用差异显著，例如，次级BAs DCA的抗菌能力比其前体CA强十倍以上。高脂饮食引起的BAs分泌增加和组成变化，能显著影响菌群的种类和数量，例如增加Firmicutes/Bacteroidetes的比例。此外，BAs通过激活肠道FXR，诱导上皮细胞分泌抗菌肽（如cathelicidin），直接发挥抗菌作用。另一方面，肠道菌群则深度参与并影响着BAs的代谢命运。菌群通过BSH和7α-脱羟基酶等关键酶，主导了次级BAs的合成，从而直接决定了循环BAs池的组成。因此，饮食、抗生素、年龄及疾病状态等因素通过改变菌群结构，进而影响BAs谱，最终对全身健康产生连锁反应。
胆汁酸与脑部疾病
BAs通过间接内分泌途径（如TGR5介导的GLP-1分泌、FXR介导的FGF19释放）、间接神经途径（迷走神经传入信号）、免疫调节以及潜在的直接透过血脑屏障（BBB）等方式，与中枢神经系统（CNS）进行沟通。BAs稳态的失调，与多种神经系统疾病的发病机制密切相关。
在阿尔茨海默病（AD） 中，患者常表现出次级BAs（如DCA）减少、结合型初级BAs增加的“菌群失调”样BAs谱。机制上，神经保护性BAs如牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）能通过激活TGR5受体，抑制小胶质细胞的M1型极化，减轻神经炎症；同时，FXR的激活可影响淀粉样前体蛋白（APP）加工，减少Aβ的产生。TUDCA本身还作为化学分子伴侣，减轻内质网（ER）应激，并稳定线粒体膜，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，从而对抗神经元凋亡。
在帕金森病（PD） 中，其BAs谱改变与AD类似，也常表现为次级BAs的减少。这削弱了TGR5介导的抗炎信号，而该信号对于抑制导致多巴胺能神经元丢失的神经炎症至关重要。此外，TGR5激活促进的GLP-1分泌，其受体激动剂已在PD模型中显示出神经保护作用。BAs还可能通过影响α-突触核蛋白的聚集和传播参与PD进程。
在抑郁症的病理生理中，BAs系统与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、神经炎症和单胺类神经递质功能障碍等核心通路相交织。例如，石胆酸（LCA）是孕烷X受体（PXR）和维生素D受体（VDR）的激动剂，可影响HPA轴活性。BAs还能变构调节GABAA受体，或通过TGR5-GLP-1通路影响中枢多巴胺和5-羟色胺信号。临床代谢组学研究发现，抑郁症患者的BAs谱存在紊乱，且这种紊乱与抑郁严重程度相关，并在有效抗抑郁治疗后部分恢复正常。
在肝性脑病（HE） 中，肝功能衰竭导致全身性BAs积聚（胆汁淤积），BAs池向疏水性强、细胞毒性高的种类（如CDCA, DCA）倾斜。高浓度的疏水性BAs可直接破坏血脑屏障紧密连接蛋白（如occludin, ZO-1），增加BBB通透性，使氨、锰等神经毒素更易入脑。BAs还能直接抑制神经元Na+/K+-ATP酶活性，并增强GABA能神经传递，加剧HE的神经抑制症状。而TUDCA/UDCA则通过其细胞保护作用，显示出改善HE症状的潜力。
此外，BAs的神经调节作用还延伸至多发性硬化（MS）、脑卒中、肌萎缩侧索硬化症（ALS） 和亨廷顿病（HD） 等其他神经系统疾病。尤其在ALS的临床研究中，TUDCA已显示出延缓疾病进展的潜力。
基于胆汁酸调节的潜在膳食干预策略
鉴于饮食对肠道菌群和宿主BAs代谢的深远影响，膳食干预成为调节BAs池以促进神经健康的一种有前景且易于实施的策略。其核心目标是将BAs池从富含细胞毒性疏水BAs（如CDCA, LCA）的“失调”状态，转向以亲水性、神经保护性BAs（如UDCA/TUDCA）为主的“健康”状态。
多酚与生物碱是强效的BAs调节剂。白藜芦醇可作为FXR激动剂，并促进乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌生长，间接影响次级BAs产生。姜黄素能调节FXR和TGR5信号，并显著改善菌群结构。小檗碱通过抑制细菌BSH活性，导致肠道内结合型BAs积聚，进而增强肠道FXR-FGF19信号轴，抑制肝脏BAs合成，其抗炎代谢益处对大脑有积极影响。槲皮素是TGR5的激活剂，其神经保护作用与调节BAs信号和肠-脑轴密切相关。
茶中的生物活性化合物构成了一个“多组分、多靶点”的调控网络。茶多酚（特别是表没食子儿茶素没食子酸酯，EGCG）能调节FXR和TGR5活性，抑制CYP7A1表达，并重塑肠道菌群，抑制BSH和7α-脱羟基酶活性，从而减少DCA等次级BAs的生成。茶氨酸具有抗应激和调节HPA轴的作用，可间接稳定BAs肠肝循环。茶多糖则发挥益生元样作用，促进短链脂肪酸（SCFA）产生，降低结肠pH，抑制7α-脱羟基菌活性。
膳食纤维（如菊粉、抗性淀粉）通过被菌群发酵产SCFA（尤其是丁酸盐），降低结肠pH，抑制7α-脱羟基菌的生长，从而减少DCA和LCA的生成。这种BAs池的优化与认知功能改善和神经退行性疾病风险降低相关。
益生菌和益生元可通过竞争性抑制、表达BSH或促进有益菌生长等方式调节BAs代谢。合生元（益生菌与益生元的组合）可能产生协同效应。
牛磺酸和甘氨酸作为BAs结合反应的底物，其膳食摄入量会影响BAs池的结合模式。充足的牛磺酸可能有助于内源性生成具有神经保护作用的牛磺酸结合型BAs（如TUDCA）。
结论与展望
BAs系统深刻地连接着我们的饮食、肠道共生微生物以及大脑健康。通过FXR和TGR5受体，BAs信号网络广泛影响着神经炎症、细胞应激、神经递质功能、突触可塑性和血脑屏障完整性等关键脑部进程。跨越多类神经精神疾病的BAs谱“失调”特征，提示肠-肝-脑轴的紊乱可能是连接外周代谢、炎症状态与大脑健康的核心通路。
利用营养科学手段，通过膳食植物化学物、纤维等功能性成分靶向调控BAs系统，为神经系统疾病的预防和辅助治疗提供了充满希望的非药物性策略。未来的研究需要在确立因果关系、阐明BBB动态、发展个性化营养与药物、以及推进稳健的临床转化等方面深入探索。对“胆汁酸介导的营养学”的深入理解，有望催生出一类基于证据的、旨在优化人类全生命周期脑功能与韧性的新型营养素和精准膳食指南。
