《Frontiers in Immunology》：CX3CL1/CX3CR1 axis in liver disease: context-dependent roles and balance
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本综述系统剖析了CX3CL1/CX3CR1轴在肝病中的双重角色（促炎/抗炎、促纤维化/抗纤维化、促肿瘤/抗肿瘤），提出背景依赖性信号模型，强调其作为肝病精准治疗靶点的潜力与转化挑战。
引言
肝脏作为代谢与免疫调节的核心器官，其慢性损伤会触发复杂细胞互作，导致炎症、纤维化乃至肝癌。 Fractalkine（CX3CL1）及其受体CX3CR1组成的趋化因子轴，凭借其独特的黏附与趋化双重功能，在此过程中扮演关键角色。该轴通过可溶性与膜结合形式调控表达CX3CR1的免疫细胞（如单核细胞、NK细胞、T细胞）的迁移与活化。近年研究揭示其功能具有深刻的背景依赖性，本综述将围绕该轴在慢性肝病进展中的多面性展开探讨。
肝病理生理学中的CX3CL1/CX3CR1轴概述
在代谢相关脂肪肝病中，肝星状细胞（HSCs）来源的CX3CL1通过抑制库弗细胞自噬促进细胞凋亡，拓展了该轴超越趋化功能的细胞内调控新机制。早期临床研究在原发性胆汁性胆管炎和慢性丙型肝炎中确立了该轴的临床相关性，但多局限于表达谱关联而缺乏因果验证。值得注意的是，CX3CR1在全球基因敲除模型中显示出通过调控浸润单核细胞发挥抗纤维化作用，而现代技术如活体成像进一步揭示脾源性经典单核细胞可通过脾-肝轴远程调控肝内CX3CR1+细胞运动性，凸显该轴作用的系统性复杂度。
肝病机制中CX3CL1/CX3CR1的当前认知
在免疫性肝炎中，Cx3cr1缺失会加剧肝损伤，提示其抗炎保护作用；而在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，同一缺失却促进炎症性单核细胞浸润与M1型巨噬细胞极化，加重疾病。这种悖论凸显疾病微环境对功能导向的决定性影响。在肿瘤层面，该轴功能更具双重性：一方面，miR-561-5p/CX3CL1轴可调节CX3CR1+自然杀伤细胞浸润增强抗肿瘤免疫；另一方面，CX3CR1+巨噬细胞可通过抑制CD8+T细胞促进肝癌进展。血小板与肿瘤细胞直接互作激活的TLR4/ADAM10/CX3CL1轴可加剧肝癌转移，而骨髓内皮细胞来源的ADAM17调控型CX3CL1则驱动肝癌脊髓转移，显示该轴在肿瘤远处播散中的关键作用。肝内特化的CX3CR1+巨噬细胞与树突状细胞网络为背景依赖性信号提供了解剖学基础。
CX3CL1/CX3CR1轴的临床与预后意义
在慢性乙型肝炎（HBV）中，严重纤维化或肝硬化患者血浆CX3CL1浓度显著降低；血清fractalkine水平与肝硬化严重程度及放射性肝损伤正相关。基于CX3CR1相关基因特征的HCV肝硬化预后模型及NASH巨噬细胞群体机器学习识别虽具预测潜力，但受限于样本异质性与过拟合风险。实验性肝肺综合征（HPS）与术后肝癌复发中的因果机制尚未在人类流行病学中验证，当前证据等级仍以关联性为主，亟需介入性研究填补转化空白。
肝病中CX3CL1/CX3CR1轴的病理生理机制
该轴在慢性炎症-纤维化-肝癌进程中呈现阶段性功能转换。在NASH和ConA诱导肝炎中发挥致病促进作用，而在CCl4诱导纤维化中转导抗炎抗纤维化信号。新型抗纤维化策略如通过HIC1/CX3CL1/GPX4轴诱导HSC铁死亡展现治疗潜力。肝缺血再灌注（I/R）损伤中，阻断Cx3cl1可减轻血小板与白细胞招募，而Cx3cr1缺失则通过调节巨噬细胞稳态促进修复，反映细胞群体与损伤时相的特异性调控。该轴网络受IFN-γ通过KSRP/miR-27b机制精细调节，并与NF-κB、NLRP3炎症小体协同激活。值得注意的是，脑内CX3CL1/CX3CR1信号抑制会加剧肝性脑病神经炎症，而利福昔明等药物可通过调节C/EBP-β与CX3CL1改善小脑免疫细胞浸润，证实肝-脑轴的存在。
涉及CX3CL1/CX3CR1轴的肝病诊断技术
该轴作为多维度生物标志物在肝癌预后评估中表现突出，CX3CR1+髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润与相关基因签名与HCV肝硬化及肝癌患者不良结局密切关联。血吸虫病研究中的整合技术将肝内CX3CL1/CX3CR1与血清纤维化标志物关联，多平台方法揭示血浆CX3CL1与MDSC招募的相关性。然而这些观察性数据缺乏因果验证，且临床检测标准化与纵向动态监测体系尚未建立，需通过结合临床参数构建整合模型提升诊断效能。
靶向CX3CL1/CX3CR1轴的肝病治疗策略
精准医疗需依据疾病背景制定干预策略：在肝癌中，中和抗体阻断CX3CL1可抑制MDSCs招募，与免疫检查点阻断（如抗PD-1）联用具有协同潜力；而在NASH中该轴可能发挥保护作用，提示激动剂疗法潜力。当前挑战在于开发细胞特异性调控手段，如通过microRNA（如miR-561-5p）调控CX3CL1表达，或利用Protectin D1抑制NF-κB致病通路。靶向递送系统的创新是实现局部调控的关键。
CX3CL1/CX3CR1研究的转化挑战与未来方向
该轴靶向治疗尚未进入临床试验的核心障碍包括其神经生理功能带来的中枢副作用风险，以及肝内保护性与致病性功能并存的选择性调控难题。未来研究应聚焦三方面：解析决定功能转换的分子开关，开发背景特异性干预策略（如肝癌中的联合免疫疗法），建立预测性生物标志物体系以实现患者分层。通过深化机制解码、治疗精准化与转化桥接三大支柱，推动该轴从生物学悖论向精准医疗靶点的演进。
讨论
CX3CL1/CX3CR1轴的功能多态性非研究障碍，而是实现精准干预的路线图。其作用贯穿炎症-纤维化-癌变全程，但受微环境动态重编程。未来需通过比较研究解析CX3CL1细胞来源、免疫细胞亚型招募及交叉通路对话等变量，构建时序化功能图谱，最终将该轴转化为肝病个体化治疗的基石。
